[发明专利]一种脑靶向化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，提供一类4-(3,5-二氯-2-羟基苄)氨基-2-羟基苯甲酸3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯醇酯及其制备方法和药物用途。

背景技术

脑卒中具有高死亡率、高致残率、高复发率等特点，严重危害人类健康。由于脑组织结构精细复杂，对缺血缺氧损伤特别敏感且脆弱，迄今临床上少见疗效确切的治疗药物。研究显示：脑缺血条件下，兴奋性氨基酸(如谷氨酸)过度释放，引起N-甲基-D-天门冬氨酸受体(NMDAR)过度激活，通过NMDAR-PSD-95-nNOS的信号途径病理性释放一氧化氮(NO)(Science,1999,284,1845-1848；Nature Medicine 2010,16,1439-1443)。NO本身具有较强的氧化性，释放过多或清除功能不足时，会直接损伤周围细胞表面脂质和内部结构。另一方面，脑缺血再灌注过程中生成了大量的氧阴离子自由基(O₂^-.)，和NO反应生成超氧亚硝酸阴离子自由基(ONOO^-.)，后者作为稳定的强氧化物，将对细胞造成更为严重的损伤(Cell.Mol.Life Sci.,2004,61,657-668)。因此，NMDAR介导的nNOS激活是神经元兴奋性毒性发生的关键事件，围绕这两个靶分子开发了许多药物，但由于NMDAR和nNOS均具有非常重要的生理功能，对它们的直接干预往往导致严重的副作用(Curr.Opin.Pharmacol.,2006,6,53-60)。如果不直接干预NMDAR或nNOS，选择性阻断NMDAR与PSD-95(Science,2002,298,846-850)或者nNOS与PSD-95的偶联(Nature Medicine 2010,16,1439-1443)，可以在不影响NMDAR和nNOS生理功能的前提下抑制脑缺血后NO的病理性释放，可能获得没有明显副作用的安全有效的抗脑卒治疗药物，而nNOS与PSD-95的偶联处在整个信号通路的下游，是更为理想药物作用靶点(Neuropharmacology,2003,45,738-754)。

nNOS-PSD-95解偶联剂苄基苯胺衍生物4-N-(2-羟基-3，5-二氯苄基)氨基水杨酸(ZL006，化合物2)，能够在不影响NMDAR、nNOS生理功能的前提下，减少NMDAR介导的NO的病理性释放，对谷氨酸刺激下的神经细胞损伤显示出明显的神经保护作用，改善大脑中动脉闭塞(MCAO)再灌注引起的动物神经缺陷症状、缩小梗死容积(Nature Medicine 2010,16,1439–1443)。ZL006避免了直接干预NMDAR或/和nNOS可能引起的学习记忆障碍、行为异常等副作用，具有更好的安全性，对于脑缺血损伤相关疾病的治疗具有重要意义(Nature.Rev.Neurol.,2011,7,61)。

ZL006为代表的nNOS-PSD-95解偶联剂的作用靶点在中枢神经系统，该类药物需要具有较好的中枢神经系统分布。但由于这类解偶联剂具有较高的亲水性，不利于药物中枢神经系统分布。ZL006乙酯(化合物3)虽然能够增加药物在中枢神经系统分布，但是在脑组织中产生的ZL006没有明显增加(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2016,158:494-506)。本发明人研究发现，4-(3,5-二氯-2-羟基苄)氨基-2-羟基苯甲酸3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯醇酯(1)既能够在体内具有一定的稳定性，又能够在中枢释放出ZL006，与ZL006乙酯相比，能够明显增加ZL006在脑组织中的浓度，显示了良好的脑靶向作用。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一类4-(3,5-二氯-2-羟基苄)氨基-2-羟基苯甲酸3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯醇酯或其药学上可接受的盐，该药物具有良好的脑靶向作用，可用于制备治疗脑卒中药物。

技术方案：一种脑靶向化合物，名称为4-(3,5-二氯-2-羟基苄)氨基-2-羟基苯甲酸3-(2-乙基)二硫-4-N-甲基甲酰胺基-3-戊烯醇酯，结构如式1所示：

上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗脑卒中药物中的应用。

上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性病理性疼痛药物中的应用。

上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。

一种治疗脑卒中的药物，有效成分为上述化合物。