[发明专利]用于治疗艰难梭菌（CLOSTRIDIUMDIFFICILE）感染和相关疾病的方法

说明书

背景技术

被疾病控制中心分类为紧急的公共卫生威胁的艰难梭菌感染(CDI)是一种细菌毒素介导的疾病并且是医院获得性感染的主要原因。大多数CDI是肠道内微生物群系失调(正常肠道菌群的破坏)引起的，是先前用广谱抗生素治疗的结果，因为广谱抗生素促进了艰难梭菌的繁殖。自相矛盾的是，用于治疗CDI的这些抗生素恰恰又延长了允许这种病原体引起疾病的失调，结果导致了更高比例的疾病复发。

感染艰难梭菌这种革兰氏阳性产芽胞厌氧菌会导致范围从中度腹泻和假膜性结肠炎到中毒性巨结肠、败血症和死亡的症状。艰难梭菌的孢子对大部分消毒剂有抗性，而且有症状的患者和没有症状的携带者都会将这种孢子脱落在医院环境中。自2001年以来，CDI的年率翻了一番，同时出现了高毒力的菌株。美国每年发生超过50万例艰难梭菌感染的新病例，并且估计每年在欧洲发生超过40万例诊断的CDI事件。这提出了发病率、死亡率和医疗保健资源消耗的重大负担，因此需要更有效的治疗策略。

CDI最常见于伴有合并症的老年患者-这一脆弱的人群-感染通常在用广谱抗生素治疗以后发生。抗生素介导的有益肠道微生物群落的破坏让艰难梭菌的定居和感染成为可能。通常用于治疗CDI的抗生素(甲硝唑、万古霉素和非达霉素)延长了肠道生态失调，并且导致停止抗生素治疗后感染复发率达到了13％-25％。持续治疗CDI需要抵抗感染复发的多种保护性肠道微生物群系的恢复。实际上，对艰难梭菌发病机制和抗性的理解已经取到了进展，这有助于阐明有益肠微生物群系在维持整体健康方面的重要作用。

目前，艰难梭菌感染和疾病的有效治疗和预防措施是缺少的。急需新的治疗方法。

发明内容

如下所述，本发明总体上特征在于用于治疗艰难梭菌感染(CDI)、艰难梭菌相关疾病及其症状的方法，该方法的特征在于特异性结合艰难梭菌毒素A和/或毒素B的具有增强的半衰期的抗体的用途。

在一方面，本发明提供了一种在受试者中治疗艰难梭菌感染或艰难梭菌相关疾病的方法，该方法涉及向受试者给药抗艰难梭菌毒素A抗体和抗艰难梭菌毒素B抗体的组合，这些抗体具有一个改变，相对于缺少这一改变的抗艰难梭菌毒素A和B抗体，这一改变增加了一个或两个抗体的半衰期。

在另一方面，本发明提供了一种在受试者中治疗艰难梭菌感染或艰难梭菌相关疾病的方法，该方法涉及向受试者给药抗艰难梭菌毒素A抗体和抗艰难梭菌毒素B抗体的组合以及万古霉素，从而相对于参考剂量或剂量频率，减少万古霉素的剂量或剂量频率。

在本文描述的任何方面的不同实施例中，相对于缺少改变的抗艰难梭菌毒素A和B抗体，一个或两个抗体具有增加的半衰期。在某些实施例中，改变是252Y、254T或256E中的任何一个或多个(例如，YTE修饰)。在一些实施例中，改变是与聚乙二醇(PEG)缀合或与白蛋白缀合的。

在本文描述的任何方面的不同实施例中，抗毒素A抗体具有一个重链，该重链包含序列SEQ ID NO:1：

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在本文描述的任何方面的不同实施例中，抗毒素A抗体具有一个轻链，该轻链包含序列SEQ ID NO:2：