[发明专利]二苯乙烯二聚体在制备治疗肝脏相关疾病的药物中的应用

说明书

本发明公开了式(Ⅰ)所示的茚型二苯乙烯二聚体Gns‑1(gnetulin)在制备预防和/或治疗肝脏相关疾病药物中的用途。

技术领域

本发明涉及式(Ⅰ)所示的化合物二苯乙烯二聚体(Gnetulin，Gns-1)的新医药用途，其具体为Gns-1在制备治疗和/或预防肝脏相关疾病方面的用途。

背景技术

肝病是世界性疾病，我国是肝病大国。当前我国各种原因引起的肝损伤及肝脏炎症患者数量庞大，以病毒性肝炎为主，近年来，药物性肝病、酒精性及非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的发病率亦呈逐年增加趋势。众所周知，肝病为进展性疾病，已有多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病，且常贯穿肝病病程始终。但长期以来，有关肝脏炎症防治研究特别是抗炎保肝方面进展不理想，致使临床应用手段与方法有限，并存在诸多不同意见。针对上述问题，2014年“中华医学会感染病学分会肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会”发表“肝脏炎症及其防治专家共识”^[1]，“共识”指出：“肝脏炎症及其所致肝纤维化、肝硬化及肝衰竭等是肝脏疾病进展的主要病理生理学和病理组织学基础；抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的重要组成部分，对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗；对于缺乏有效病因治疗或暂时不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗”。抗炎保肝药物在肝病治疗中的重要性得到进一步肯定。但是如上提及，长期以来，抗炎保肝方面的进展并不理想，临床可供选择的抗炎保肝药物有限，中国原创或具有中国自主知识产权的品种更少。

二苯乙烯二聚体(Gnetulin,Gns-1)，是从小叶买麻藤(Gnetum parvifolium)、闭苞买麻藤(Gnetum cleistostachyum)等买麻藤属植物中分离得到的具有独特茚型结构的二苯乙烯二聚体，现已可化学合成，其结构式如式(Ⅰ)所示。文献中对Gns-1的相关报道较少，尤其是其在治疗和/或预防肝脏相关疾病方面的活性未见文献报道。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供化合物Gns-1在制备治疗和/或预防与肝脏相关疾病产品中的应用。

为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：

本发明技术方案的第一方面是提供了如式(Ⅰ)所示化合物Gns-1及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防与肝脏有关疾病产品中的应用，其中所述的与肝脏有关疾病选自病毒性肝炎、化学品或药物引发的肝损伤等肝病，包括：甲肝、乙肝、丙肝、药物性肝病、酒精性肝病、非酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝病进展的肝纤维化、肝硬化、肝衰竭、肝癌。所述的产品包括药物或保健品。

为验证本发明的技术方案，本发明提供了两个体外肝细胞损伤模型和两个体内肝损伤动物模型。

本发明提供的体外肝损伤模型：第一个体外模型为扑热息痛(APAP)诱导的肝细胞损伤模型，APAP为常用解热镇痛药，其过量使用是国外急性肝损伤的主要原因。第二个体外模型为雷公藤甲素(TPL)诱导的肝细胞损伤模型，TPL为常用自身免疫性疾病治疗中药雷公藤中的主要活性成分和毒性成分，雷公藤是临床报道最多的三大肝毒性中药之一，中药肝毒性是临床药物性肝损伤及保健品等肝损伤的主要原因之一，已引起越来越多的重视。

本发明提供的体内肝损伤动物：第一个是利用植物凝集素(ConA)诱导的急性免疫性肝损伤模型，该模型与临床肝炎病毒如乙肝病毒、丙肝病毒等引起的免疫性肝损伤发病机制相似。第二个是利用四氯化碳(CCL4)诱导的急性中毒性肝损伤模型，该模型发病机制主要为氧化性肝损伤，而氧化损伤几乎为所有肝毒性物质引起肝损伤的共同机制之一。

本发病利用上述4个模型评价了Gns-1抗炎保肝活性。