[发明专利]羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物、其制备方法和用途

权利要求书

1.一类羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于该类化合物的化学结构通式如（I）所示：

式中：R₁和R₂各自独立地表示C₁~C₁₂烷基、苄基、取代苄基、炔丙基；NR₁R₂也表示四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、4-位被C₁~C₁₂烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基或取代苄基所取代的哌嗪基，-CH₂NR₁R₂和OH可在苯环任意可能的位置；Ar表示如下所示的（A）和（B）中任一结构单元；

所述“取代苄基”是指苯环上被1-4个选自下组的基团所取代的苄基：F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、硝基或氰基，这些取代基团可在苄基的苯环上任意可能的位置。

2.如权利要求1所述的羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为此类羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、C_1-6脂肪羧酸、草酸、苯甲酸、水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、硫辛酸、C_1-6烷基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。

3.如权利要求1所述羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物可通过以下方法制备得到：

式中：R₁、R₂和Ar的定义与化学结构通式（I）相同；-CH₂NR₁R₂和OH可在苯环任意可能的位置；X表示Cl或Br；R₃表示C₁-C₁₂烷基；

步骤a)：5-(卤甲基)-2,2,8-三甲基-4H-[1,3]二氧六环[4,5-c]吡啶类化合物（1）在无溶剂或有溶剂条件下与亚磷酸酯反应，得相应吡啶甲基磷酸酯类化合物（2）；

步骤b)：由步骤a)制备得到的化合物（2）在溶剂和碱性条件下与羟基苯甲醛类化合物缩合，得异丙甲叉羟基苯乙烯吡啶类化合物（3）；

步骤c)：由步骤b)制备得到的化合物（3）在酸性水溶液中脱除异丙甲叉保护基，得羟基苯乙烯吡啶类化合物（4）；

步骤d)：由步骤b)制备得到的化合物（3）或由步骤c)制备得到的化合物（4）在溶剂中与甲醛、胺类化合物经Mannich反应，即可得到羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物（I）；

利用上述两种方法所得之羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物（I）分子中含有氨基，该氨基呈碱性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐。

4.如权利要求3所述羟基苯乙烯吡啶曼尼希碱类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于步骤a)中，反应所用溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯、二氯苯、苯、甲苯、二甲苯或二苯醚；化合物（1）：亚磷酸酯的摩尔投料比为1.0：1.0~100.0；反应温度为50~250℃；反应时间为30分钟~24小时。