[发明专利]一种黄芪甲苷衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有式1结构的黄芪甲苷水溶性衍生物黄芪苷酸或其可药用盐、酯和酰胺。本发明针对黄芪甲苷水溶性差而影响其生物利用度、无法开发成单组份药物的缺陷，巧妙地将黄芪甲苷分子中特定醇羟基定向氧化成羧基，制备成黄芪甲苷水溶性衍生物黄芪苷酸。本发明所提供的制备方法步骤简单、反应条件温和、副反应小、收率高，容易实现，适合规模化生产。具有式1结构的黄芪甲苷水溶性衍生物黄芪苷酸或其可药用盐、酯和酰胺对体外培养心肌细胞缺氧损伤具有保护作用，可用于预防和(或)治疗相关心血管疾病。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种具有心血管疾病预防和治疗活性的黄芪甲苷衍生物黄芪苷酸或其可药用盐、酯和酰胺的制备方法及用途。

背景技术

黄芪甲苷是中药黄芪的主要活性成分之一，也是《中国药典》中多种中药复方制剂的定性定量指标成分。药理学研究表明，黄芪甲苷具有可改善心肺功能、增强机体免疫力、抗病毒、抗应激等多种功效(Ren S,et al.Pharmacological effects of AstragalosideIV:a literature review.Journal of Traditional Chinese Medicine,2013,33(3):413-416)。虽然黄芪甲苷药效显著，但其水溶性差、胞膜通透性差，决定了其吸收不好，生物利用度低，成药性很差。如黄芪甲苷在大鼠模型中的绝对生物利用度仅有2.2％(Gu Y,etal.Transport and bioavailability studies of Astragaloside IV,an activeingredient in Radix Astragali.Basic&Clinical Pharmacology&Toxicology,2004,95(6):295–298)。这些严重阻碍了其单方制剂的开发，尤其是注射液、大输液等水溶性剂型的开发。目前有少量研究通过制剂的方式来增加其水溶性，如将其制成糊精包合物(CN100393319C；陈国广,陈振华,刘伯成,等.羟丙基-β-环糊精对黄芪甲苷包合作用的研究.时珍国医国药,2007,18(6):1457-1458)或磷脂复合物(刘爱娜,陈昊,唐星.黄芪甲苷脂质微球注射液的制备及其物理稳定性研究.中国药剂学杂志:网络版,2009(4):290-298)。

众多学者希望通过引入水溶性基团的方法直接增加黄芪甲苷水溶性，以更适合于药物(尤其是一类新药)的开发。但是，由于黄芪甲苷分子活性反应位点较多：涉及伯、仲、叔三种不同类型9个羟基的保护与脱保护、两个糖链在反应过程中极易脱落、母核中的环丙烷结构和四氢呋喃环结构均极易开环，因此，到目前为止尚无一个切实可行的方法制备黄芪甲苷水溶性衍生物。如任戎尝试合成了水溶性的黄芪甲苷-C6”-O-磷酸酯衍生物，但是该合成路线副反应多、收率低、分离纯化复杂，而且药代预试验表明该衍生物并不具有前药性质(任戎.黄芪甲苷的提取及其磷酸酯水溶性前药的合成研究[D].天津大学硕士学位论文,2009)。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种具有式1结构的化合物(我们将其命名为黄芪苷酸)或其可药用盐、酯和酰胺，其结构式为：

本发明的第二目的在于提供具有式1结构的化合物的制备方法，巧妙地实现了将黄芪甲苷分子中特定醇羟基定向氧化为羧基，得到黄芪苷酸。该方法步骤简单、反应条件温和、副反应小、收率高，适合规模化生产。

本发明的第三目的在于提供具有式1结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯和酰胺的应用，即用该化合物来预防与治疗心血管疾病。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

本发明所述的具有式1结构的化合物的制备方法，主要包括如下步骤：