[发明专利]一种新型雄激素受体拮抗剂的制备方法

说明书

本发明涉及一种新型雄激素受体拮抗剂的制备方法，该方法主要包括：式V化合物经环合反应得到式VI化合物。该制备方法具有原料易得，原子利用率高、反应条件温和、后处理简便的特点；且通过控制起始原料的立体构型能定向合成ODM‑201及其单一异构体，工艺简单且可控，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型雄激素受体拮抗剂的制备方法，特别地涉及ODM-201及其中间体的制备方法。

发明背景

雄激素受体(androgen receptor，AR)属于核受体超家族，该超家族成员众多，但在脊椎动物中只存在5种，即黄体酮受体、雌激素受体、雄激素受体、糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。AR包含918个氨基酸残基，由此组成3个重要的结构域，分别是DNA结合域(DNAbinding domain，DBD)、配体结合域(ligand binding domain，LBD)和氮端结合域(N-terminal domain，NTD)。

正常情况下AR存在于细胞质中并与热体克蛋白(Hsp90)结合。当雄激素(睾酮或二氢睾酮)出现时，AR将释放Hsp90，同时其LBD区与雄激素结合，这一结合导致LBD区构象发生变化，并伴随着受体的磷酸化，从而激活AR。激活后形成的AR-雄激素复合物将进一步启动相关的基因转录，从而发挥后续的生物学效应。

体外实验证实，AR拮抗剂能抑制前列腺细胞增殖，并促进其凋亡。早期前列腺癌患者在应用AR拮抗剂进行治疗后，前列腺特异抗原水平降低，整体表现为前列腺体积减小、症状有不同程度的减轻、患者生存时间延长。目前已上市的AR拮抗剂有4中，均属于非甾体小分子AR拮抗剂，因此，开发用于治疗前列腺癌的新的非甾体AR拮抗剂是很有必要的。

ODM-201是由拜耳(Bayer AG)和芬兰奥立安(Orion Corp)共同开发的一种新型雄激素受体拮抗剂，它的化学结构不同于已知的雄激素受体拮抗剂。与其他抗雄激素药物不同的是，它在非临床模型中并不进入大脑，可通过阻断核异位而抑制雄激素受体。Ⅰ、Ⅱ期临床研究显示ODM-201具有显著的抗肿瘤活性和良好的耐受性和安全性。其结构式如下所示：

ODM-201的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-(1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，其吡唑环上的羟基乙基1-位碳具有两种构型，ODM-201是两种异构体的混合物，单一构型如式Ia化合物和式Ib化合物所示。其中，式Ia化合物的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-((R)-1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；式Ib化合物的化学名称为：N-((S)-1-(3-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基)-丙烷-2-基)-5-((S)-1-羟基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺。文献WO2016120530报道，式Ia化合物和式Ib化合物也是潜在的雄激素受体拮抗剂，可用于治疗前列腺癌。

ODM-201可按WO2011051540报道的方法制备，如路线1所示：

路线1：ODM-201的制备方法

化合物1与化合物2发生碳碳偶联反应，得到化合物3；化合物3发生水解反应得到化合物4；化合物4与化合物5先发生取代反应，得到的产物再经酯水解得到化合物6；化合物6与化合物7缩合成酰胺得到化合物8；化合物8经羰基还原得到ODM-201。

其中化合物7可按WO2012139930公开的方法制备，具体如下：由化合物9与化合物10在三氯化铟的催化下环合成吡唑化合物11；化合物11经水解得到化合物7。