[发明专利]用于改善呼吸系统疾病患者睡眠质量的阿地铵

说明书

本申请是2012年4月11日提交的申请号为PCT/EP2012/056575、发明名称为“用于改善呼吸系统疾病患者睡眠质量的阿地铵”的国际申请的分案申请，所述国际申请于2013年10月15日进入中国国家阶段，其申请号为201280018637.2。

技术领域

本发明涉及阿地铵(aclidinium)的新用途，其可有利地用于改善呼吸系统疾病患者的睡眠质量。

背景技术

例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的呼吸疾病是重大的全球性健康问题，并且全世界的发病率增加。它们通常的特征是气道的炎性功能性障碍，其将导致支气管收缩。

在哮喘中，炎症是由暴露于多种触发因子引起的，所述触发因子包括过敏原和病毒，其既激活了先天性免疫应答和获得性免疫应答的组分。在COPD中，炎症主要是由于暴露于有害颗粒和气体(尤其是香烟烟雾)而发生。COPD这一术语是包括多种疾病，例如慢性支气管炎或肺气肿而不是单一的病理状态。

哮喘和COPD通常伴随严重的由肺部症状引起的身体功能损伤，所述肺部症状例如呼吸困难(呼吸急促)、疲劳、咳嗽、喘鸣、胸闷或充血以及生痰。许多呼吸系统疾病患者抱怨这些症状严重影响他们的睡眠质量。

在COPD患者中，睡眠相关的症状是继呼吸困难和疲劳后第三位的最常报告的症状(Kinsman et al，Chest，1983，83，755-761)。在哮喘中，80％的患者至少偶尔地会因夜间喘鸣和咳嗽而醒来，许多患有严重的稳定期哮喘患者事实上每天夜间都会醒来(Turner-Warwick，M.；Am，J.Med.，1988，85(suppl.1B)，6-8)。

呼吸系统疾病患者经常报告的睡眠症状为，例如入睡等待时间较长、保持睡眠困难、经常激醒和觉醒、睡眠浅、总睡眠时间减少、过早醒来且不能再入睡、普遍性失眠以及总体而言非常差的睡眠质量。由早晨呼吸急促引起的日间过度嗜睡和体力活动受限也是睡眠质量下降的常见结果。

这些睡眠紊乱随着疾病的发展将趋于更加严重，并将大幅降低呼吸系统疾病患者的生活质量。

支气管扩张剂，如β-肾上腺素能激动剂或胆碱能毒蕈碱受体拮抗剂(通常称为抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂)通常被医生开给患有阻塞性气道疾病(例如哮喘或COPD)的呼吸系统疾病患者用于吸入。所有可市购的抗胆碱能剂均为合成的托烷衍生物，包括异丙托铵(ipratropium)、氧托铵(oxitropium)、噻托铵(tiotropium)。噻托铵是目前市场上唯一的长效抗胆碱能剂。

众所周知，在呼吸系统疾病患者中，昼夜节律对气道反应性和气道阻力的影响远大于对正常受试者的影响。因此，呼吸系统疾病患者在夜间和清晨特别易于发生支气管收缩，并且这是影响他们睡眠的主要因素。因此，极度需要旨在克服或预防夜间支气管收缩的治疗。但是，Calverley等在Thorax，2003，58(10)，855-860的研究表明与仅在早上给药相比，在夜间给予长效支气管扩张剂噻托铵并没有在夜间产生更强的支气管扩张。

现已令人惊讶地发现阿地铵显著地减少了呼吸系统疾病患者中常见的睡眠障碍的发生，因此提高了睡眠质量和整体生活质量。

阿地铵是3(R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷，其为Almirall开发的长效毒蕈碱受体拮抗剂，用于在呼吸系统疾病(尤其是哮喘和COPD)中通过吸入给药。其首次公开于WO 01/04118。

阿地铵在人血浆中被迅速水解为两种无活性的代谢产物，因此与目前可市购的吸入型抗胆碱能治疗剂相比，其引起全身副作用的可能性降低，并且具有更宽的安全边界。其改善睡眠质量的额外效果是本发明的一个意外的发现。

发明内容

本发明提供了阿地铵，或其任何立体异构体或立体异构体混合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于改善呼吸系统疾病患者的睡眠质量的用途。

优选地，阿地铵为带有阴离子X^-的盐的形式。最优选地，所述阴离子X^-为溴。

在优选的实施方案中，呼吸系统疾病患者患有选自以下的疾病：急性或慢性支气管炎、肺气肿、哮喘和慢性阻塞性肺病，优选哮喘和慢性阻塞性肺病，最优选慢性阻塞性肺病。

在另一个实施方案中，阿地铵作为适于吸入的药物组合物——优选以干粉的形式——给药。所述组合物可通过任意吸入器设备，更优选通过进行给药。

通常，干粉制剂包含选自单糖、二糖或多糖以及糖醇的药学上可接受的载体。优选地，所述载体为乳糖。