[发明专利]23-羟基白桦酸23位修饰衍生物、其制备方法及用途

说明书

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及23‑羟基白桦酸衍生物(I)，该衍生物为23‑羟基白桦酸的C23位进行结构改造所获得的产物。本发明还公开了这些23‑羟基白桦酸衍生物的制备方法以及这些新型衍生物用于抗肿瘤的用途。

技术领域

本发明涉及天然药物及药物化学领域，具体涉及23-羟基白桦酸衍生物(I)，该衍生物为23-羟基白桦酸的C23位进行结构改造所获得的产物。本发明还公开了这些23-羟基白桦酸衍生物的制备方法以及这些新型衍生物用于抗肿瘤的用途。

背景技术

中药白头翁是毛茛科白头翁属多年生草本植物，我国分布广泛，具有清热解毒、凉血止痢等功效。23-羟基白桦酸(23-hydroxybetulinic acid，23-HBA)最初是从中药白头翁[Pulsatilla chinensis(Bunge)Regel]中发现的五环三萜类化合物，可以看作是白桦酸的衍生物。1962年有其提取分离报道，1983年证实其结构，1984年报道了晶体结构。1990年后叶文才等详细研究了白头翁的化学成分，还发现23-羟基白桦酮酸等成分。

23-HBA具有抑制多种肿瘤细胞增殖的活性。研究表明，23-HBA对于HL-60， BEL-7402，SF-763，Hela和B16的IC₅₀分别为45.15μM，39.67μM，43.40μM，52.39μM和29.87μM。BinYe等人(见李学汤，张覃沐。药学学报，1985，20，243；王绵英，张覃沐。中国药理学报，1985，6，195)研究发现23-HBA通过上调凋亡基因beclin-1的表达，促进了HL-60的自噬凋亡。在K562细胞株中，23-HBA 能显著影响线粒体膜电位，并且能选择性下调Bcl-2，生物素等抗凋亡基因，上调Bax，细胞色素C，caspase-9和caspase-3等促凋亡基因。Wing-Keung Liu等人(见CN101139350；Jinyi Xu，JingYi Yang，et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008， 18：4741)发现23-HBA也能产生大量的活性自由基而导致B16细胞株的凋亡。

白桦酸是五环三萜类天然产物中一种研究较为深入的化合物，因其优秀的抗 HIV活性和抗肿瘤活性而备受瞩目。23-HBA可以看作是白桦酸C-23位羟基化的衍生物，比白桦酸多了一个特殊的可供结构修饰的位点。前人的研究主要参照白桦酸的成功经验，而对23位羟基的研究颇为少见，故目前C-23位的构效关系仍然不明。

我们立足于天然产物的结构改造寻找新药分子，通过对23位羟基的酰化，引入不同大小的脂肪族侧链、不同位置不同基团取代的苯环、杂环取代基，得到了活性较好的抗肿瘤化合物。

发明内容

本发明的目的旨在寻找研发活性好，毒性小，对耐药肿瘤有效的23-HBA衍生新药候选化合物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。

为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：

通式(I)的23-HBA衍生物或其药学上可接受的盐：