[发明专利]一种稳定性改善的卡泊三醇倍他米松组合物

说明书

本发明揭示了一种含卡泊三醇倍他米松的组合物，该组合物包含维生素D衍生物或类似物（如卡泊三醇）、倍他米松、维生素E－TPGS(维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯及一种药学上可接受的添加剂，上述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为2～4，其分子结构中脂肪酸（构成）比例为：辛酸的比例不低于88%，癸酸的比例不高于10%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和不高于2%。该组合物的稳定性被改善。

技术领域

本发明涉及一种含卡泊三醇倍他米松的组合物。更具体地说一种稳定性改善的含卡泊三醇倍他米松的组合物。

背景技术

钙泊三醇倍他米松软膏从2006年进入市场，主要用于适合局部治疗的的稳定性斑块状银屑病的治疗，已经成为该疾病治疗的首选药物。

在银屑病的治疗过程中，常需采用包括两种或多种不同药理学活性化合物的联合治疗。据报道，患者对慢性疾病如银屑病的治疗医嘱不顺从，是对医护工作者的一个严重挑战。作为治疗银屑病的复方制剂，一方面，这种组方外用的形式使得钙泊三醇倍他米松软膏用药更加方便、医患之间的依从性好更好。另一方面，钙泊三醇是一种维生素D3类似物，二丙酸倍他米松，作为一种糖皮质激素，由于这两种药物分别通过不同机制发挥作用，两者的联合应用能够更有效起到协同治疗效果，在疗效方面表现要优于单个药物的应用。

然而，这种包含维生素D类似物和局部皮质类固醇组合的局部药物组合物对于制造形成了挑战。这是因为这些化合物在不同的pH值下稳定。

例如，卡泊三醇需要pH值高于8以达到最大稳定性，而诸如倍他米松(9-氟-11，17，21-三羟基-16-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)等皮质类固醇需要pH值为4～6以达到最大稳定性。因此，当制剂中存在水时，难以在保持活性化合物的良好稳定性的同时将两种活性组分结合在单一制剂中。

针对上述问题已现有技术做了一定程度上的改进，例如：

专利CN00807667.7揭示含有卡泊三醇的组合物使用通式化合物为R(OCHC(R)H)xOR(I)的溶剂作为稳定性保护剂，优选聚氧丙烯-15-S-硬脂醚，利奥制药公司上市产品Dovobet卡泊三醇倍他米松软膏中采用聚氧丙烯-15-S-硬脂醚作稳定剂。

专利CN200980163466.0揭示含有卡泊三醇的组合物中用到非离子表面活性剤作为稳定性保护剂，优选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。

专利CN 200880008496.X揭示了一种包含连续相和至少一种非连续相的适于局部施用的组合物，所述组合物包含至少一种多微泡分散体、至少一种维生素D或维生素D类似物和至少一种皮质类固醇。与已知的组合物相比，这种组合物具有提高的皮肤扩散速率和/或改善的稳定性。

专利CN201510075652.6揭示了一种卡泊三醇的制剂工艺，该制剂工艺中，为解决卡泊三醇和二丙酸倍他米松的稳定性问题，在辅料中添加了苯甲醇及三乙醇胺。用所述工艺制备的膏剂性质稳定，同国外同类产品相比成本更低，该方法适用于工业化生产。

上述技术并没有完全解决上述问题，卡泊三醇倍他米松复方制剂的稳定性仍有较大的改进空间。

发明内容

本发明的目的之一，提供一种稳定性被进一步改善的含卡泊三醇倍他米松的组合物或复方制剂。

为了达到上述目的，本发明者进行了深入的研究，结果发现，组合物加入维生素E－TPGS及辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作稳定保护剂，上述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯分子结构中乙二醇基的聚合度为2～4，分子结构中脂肪酸（分布）比例为，辛酸的比例不低于88%，癸酸的比例不高于10%，十二酸及其更高级的脂肪酸及比辛酸更低级的脂肪酸的比例总和不高于2%，与已知的组合物相比，这种组合物中卡泊三醇倍及他米松稳定性获得较大的改善。