[发明专利]一类六环系甾体衍生物及其合成方法

说明书

本发明公开了一类六环系甾体衍生物及其合成方法，所述的六环系甾体衍生物是具有如下化学结构通式的化合物：所述的合成方法包括如下反应：即：式c所示的目标六环系甾体衍生物是由式a所示的芳香醛与式b所示的甾体化合物在紫外光或可见光的光照下及路易斯酸的作用下进行环化反应得到。本发明提供的六环系甾体衍生物具有多种官能团，易于实现进一步衍生化反应，可为后续筛选活性甾体药物提供庞大的化合物库，对甾体药物的研究具有显著价值；并且，本发明所述合成方法具有操作简单、原料易得、安全环保、反应条件温和、重复性好及易于实现规模化生产等优点。

技术领域

本发明是涉及一类六环系甾体衍生物及其合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

甾体化合物是一类对生命体具有重要生理功能的化合物，甾体药物是仅次于抗生素的第二大类药物，具有很强的抗过敏、抗感染、抗病毒等药理活性，因此也被称为生命的荷尔蒙。该类化合物具有环戊烷并全氢化菲的结构，俗称甾体化合物的甾核。在甾核的10-位和13-位分别具有一个角甲基，同时在甾核的17-位有一根支链，具体结构如下所示：

人们研究发现：通过改变甾体化合物甾核中环的结构、引入杂原子或取代基以及改变其支链结构，都可能对其生物活性产生重要影响。因此，研发具有不同结构的新甾体化合物，将对筛选具有生物活性的甾体药物具有重要意义。

目前合成甾体衍生物的方法主要分为三大类：一类是利用手性合成子(如Hajos-Parrish ketone或Wieland-Miescher Ketone)经过相应转化而得，一类是利用新方法新策略或经典方法新用进行高效合成，另一类主要是利用已知甾体衍生物或天然甾体化合物对其活性基团进行官能团修饰，具体如下：

1)利用手性合成子经过相应转化

以Cortistatin A为例，该分子是日本化学家Kobayashi等最近从印尼海域生长的一种名为Corticium simplex的海棉中分离得到的一类化学结构新颖且独特的甾体生物碱，是继海洋氨基甾醇化合物角鲨胺(Squalamine)之后又一新类型的血管新生抑制剂。Cortistatin A的化学结构如下所示：

此化合物具有新颖的9-(10,19)-abeo-雄甾烷的基本骨架，B环由氧原子桥连C-5与C-8形成氧杂二环[3.2.1]辛烯结构，A环有3α-二甲氨基取代，同时C-17位连有异喹啉。

Cortistatin A自分离以来引起众多化学家的研究兴趣，其中Nicolaou,Shair,Hirama,Danishefsky课题组均是以具有甾体CD环骨架的手性原料Hajos-Parrish酮为起始原料，经过一系列的转化完成了多个甾体衍生物以及Cortistatin A的合成(K.C.Nicolaou,Y.P.Sun,X.S.Peng,D.Polet,D.Y.K.Chen,Angew.Chem.,Int.Ed.2008,47,7310.；H.M.Lee,C.Nieto-Oberhuber,M.D.Shair,J.Am.Chem.Soc.2008,130,16864.；S.Yamashita,K.Iso,M.Hirama,Org.Lett.2008,10,3413.；M.Dai,S.J.Danishefsky,Tetrahedron Lett.2008,49,6610.)，具体如下所示：

2)利用新方法新策略或经典方法新用进行高效合成

2015年Sherburn和Mackay比较系统综述了利用Diels-Alder反应以多种方式构建甾核的四环骨架，包括构建A环、B环、C环等。Diels-Alder反应的灵活应用极大丰富了现有甾体化合物的种类，有利于进一步的药物化学研究(E.G.Mackay,M.S.Sherburn,Synthesis2015,47,1–21.)，具体如下所示：

3)利用已知甾体衍生物或天然甾体化合物对其活性基团进行官能团修饰