[发明专利]SB216763在制备甲基苯丙胺成瘾药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及SB216763的一种新用途，具体涉及一种制备甲基苯丙胺成瘾药物中的应用。

背景技术

甲基苯丙胺(METH)，俗称冰毒，是一种白色苯丙胺类合成类毒品。高剂量或长期反复使用者会共患精神疾病，包括抑郁、躁狂、精神分裂等，严重者造成中毒性精神病，表现为被害妄想和幻觉，过度使用甚至出现自杀和杀人倾向。在冰毒的戒断期间，冰毒依赖者会出现失眠、抑郁、躁狂、以及焦虑的精神情绪变化，而这些戒断反应也成为影响冰毒依赖者复吸的主要生理因素(王玮等.2012)。

糖原合成激酶(GSK)有GSK-3α和GSK-3β两个亚型(Woodgett,1990)，其中GSK-3β普遍存于脑区，例如杏仁体、伏隔核和海马(Woodgett1990；LeroyandBrion1999)，而这些又是是多巴胺关键投射区(Robbinsetal.2008)。GSK-3β在脑区的丰富表达暗示了它在中枢神经系统有着重要的地位，并且GSK-3β已经被证明牵涉到多种脑区疾病，包括阿尔兹海默症、(Peietal.,1999,DaRocha-Soutoetal.,2012,Lyetal.,2013)，精神分裂(Kozlovskyetal.,2000,Emamianetal.,2004,Freybergetal.,2010)，进行性神经精神疾病(Willietal.,2013)，严重抑郁(Sausetal.,2010,Dinizetal.,2011)，以及燥狂型抑郁(Nishiguchietal.,2006,Benedettietal.,2013)。多个证据支持GSK-3β将会是治疗中枢疾病的重要靶点(Mathewetal.,2008,LiandJope,2010,Maesetal.,2012)。

有研究显示GSK-3β通过单胺类氧化物，例如多巴胺、谷氨酸和五羟色胺，对行为进行调节(LiandGao,2011,Beaulieu,2012,Zhuwangetal.2012)。由于多巴胺在脑区中是极为重要的神经递质，使GSK-3β在成瘾领域受到重视。最近有研究显示，慢性甲基苯丙胺(METH)处理的大鼠，其腹侧被盖区(VTA)中磷酸化糖原合成激酶3β(p-GSK-3β)降低(Junwangetal.2012)，而当抑制GSK-3β的活性时，即p-GSK-3β/GSK-3β水平升高可以显著改善METH诱导的大鼠行为敏化和自发活动。

SB216763是GSK-3β受体阻断剂，其结构式如下：

因为SB216763与磷酸化糖原合成激酶的联系，SB216763也逐渐走入药物成瘾研究者的视野，但有关SB216763作为甲基苯丙胺成瘾的戒毒药还未有相关的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术现状而提供一种SB216763在制备甲基苯丙胺成瘾药物中的应用。

本发明所述的成瘾指与成瘾有关的行为，主要包括强迫性觅药和用药，在动物模型中通常表现为甲基苯丙胺自身给药模型。

本发明所述的SB216763的有效计量范围是1mg/kg～10mg/kg。

作为优选，最佳SB216763剂量是5mg/kg。

所述成瘾药物是以有效量的SB216763为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。

本发明的实验证明：在SB216763对甲基苯丙胺类成瘾小鼠成瘾阶段的实验，通过观察SB216763能对大鼠甲基苯丙胺奖赏动机起到抑制作用，以及对苯丙胺类成瘾小鼠的学习与记忆有明显的促进作用，反映SB216763在甲基苯丙胺成瘾阶段具有治疗效果，说明SB216763可用于戒断甲基苯丙胺的成瘾，以开发作为新的戒毒药物。

附图说明

图1：大鼠甲基苯丙胺静脉自身给药结果图；

图2：大鼠甲基苯丙胺组与生理盐水组静脉自身给药结果图(其中，activepoke为有效鼻触数，infusion为注射针数，inactivepoke为无效鼻触数)；

图3：大鼠甲基苯丙胺自身给药下五个脑区GSK-3β表达的结果图；

图4：SB216763腹腔给药对戒断大鼠线索诱导重建的行为结果图；

图5：SB216763腹腔给药对戒断大鼠药物诱导重建的行为结果图；

图6：SB216763腹腔给药对戒断大鼠线索诱导重建的GSK-3β表达的结果图；

图7：SB216763腹腔给药对戒断大鼠药物诱导重建的GSK-3β表达的结果图。