[发明专利]苯并异硒唑酮修饰亚硝脲类化合物合成及其应用

说明书

本发明涉及苯并异硒唑酮修饰亚硝脲类化合物及其应用。本发明的苯并异硒唑酮修饰亚硝脲类化合物如通式I所示。本发明的苯并异硒唑酮修饰亚硝脲类化合物具有优良的抗肿瘤活性，可广泛用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及一种苯并异硒唑酮修饰的亚硝脲类化合物制备方法和应用，属于化学领域

背景技术

亚硝基脲类抗肿瘤药物是一种应用十分广泛的烷化剂，应用于脑瘤、白血病、恶性淋巴瘤、神经胶质瘤等疾病的临床治疗。

亚硝基脲类抗肿瘤药物大部分属于双官能团烷化剂。其作用机制是：亚硝基脲类药物在水溶液中迅速分解，产生偶氮氢氧化物中间体。此中间体可以进一步分解为碳正离子。由于DNA等大分子属于富电子分子，可以与碳正离子结合，比如在鸟嘌呤的O⁶位或N⁷位形成烷化损伤，甚至进一步反应形成互补碱基对之间的共价交联物。这些交联作用会对DNA的复制产生损伤，最终引起细胞凋亡。

以甲基亚硝基脲为例，亚硝基脲类药物与DNA作用机制如下：

卡莫司汀是一种烷化剂，是亚硝基脲类抗肿瘤药物中的代表药物。由于具有分子量小、脂溶性好、能透过血脑屏障、血浆结合率高等优点，被广泛应用于临床中。它在小鼠实验和临床研究中都被证明有抗中枢神经系统肿瘤的作用，是治疗恶性胶质瘤的首选药物。此外，它还被用于多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤等疾病的治疗。

卡莫司汀是双功能烷化剂。它在水中会迅速分解，生成氯乙基重氮氢氧化物(Cl-CH₂-CH₂-N＝N-OH)和氯乙基异氰酸盐(O＝C＝N-CH2-CH₂-Cl)。前者可以与DNA发生交联作用，异氰酸盐可以是蛋白质氨甲酰化i。此外，卡莫司汀还对TrxR有抑制作用，TrxR也可以成为其作用的靶点，它对TrxR有不可逆抑制作用。

卡莫司汀具有很强的细胞毒作用。在标准计量给药时，它的限制性毒性是对造血系统产生迟发型毒性。而长期给药时，会造成可能致命的肺纤维化。在大剂量给药时，卡莫司汀的限制性毒性是肝毒性和肺毒性，而且有5％～20％的患者会出现静脉栓塞性疾病。

苯并异硒唑酮代表化合物乙烷硒啉是靶向硫氧还蛋白还原酶的、用于抗肿瘤作用的有机硒化合物，现在正在进行临床研究，临床I期显示，乙烷硒啉毒性低，与卡莫司丁毒性表现相比，显示较好的耐受性。前期研究表明，苯并异硒唑酮结构作为该药的主要药效团，能够主动识别靶酶活性中心并体现出对肿瘤和相关组织的靶向性。药物的体内代谢研究显示，乙烷硒啉在肿瘤组织的浓度远高于血浆中浓度，表现出了良好的肿瘤靶向性。

本专利创新点通过在亚硝脲结构的N原子上引入苯并异硒唑酮结构，得到一类新型的、具有苯并异硒唑酮结构的亚硝脲类化合物，根据苯并异硒唑酮药物(乙烷硒啉)特点，该类化合物能够靶向硫氧还蛋白还原酶，并且具有肿瘤靶向性，且硫氧还蛋白还原酶活性是肿瘤生长的重要因素，因此该类化合物将具有多靶点特点，同时该类结构相对于亚硝脲结构提高了药物的靶向性，因此能达到增效减毒的作用。

本研究采用了具有苯并异硒唑酮结构的亚硝脲的全新的结构形式，其意义如下

1、此系列化合物保留了乙烷硒啉和卡莫司汀的活性药效团。研究表明，苯并异硒唑酮是乙烷硒啉中的活性药效团，可以主动识别TrxR中的活性位点并与之结合，从而发挥对TrxR的抑制作用。因此，我们保留了乙烷硒啉中的苯并异硒唑酮结构。卡莫司汀的分解片段之一——氯乙基重氮氢氧化物是发挥DNA交联作用的基团。