[发明专利]芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物及其制备方法、药物组合物及药物用途

说明书

本发明提供一种式(I)所示的芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，R₂或R₃之一为式(II)所示的基团；本发明还提供一种制备式(I)所示的芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐及其中间体的方法，药物组合物，以及上述芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备涉及肿瘤相关的疾病的药物中的用途。本发明提供的芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐能够用于治疗涉及肿瘤相关的疾病。

技术领域

本发明涉及一种芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物，其具有蛋白酪氨酸激酶抑制作用和微管蛋白抑制作用，适用于治疗肿瘤相关疾病。本发明还涉及芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物的制备方法、该类化合物中间体的制备方法、其应用、特别是该类化合物在制备治疗涉及肿瘤相关的疾病的药物中作为活性成分的用途及包含其的药物组合物。

背景技术

表皮生长因子受体(EGFR)是一种由单一多肽链组成的跨膜糖蛋白，它与细胞外部的生长因子(EGF)结合后被激活，可以选择性地使含有酪氨酸残基的受体蛋白磷酸化。这种酪氨酸磷酸化作用与许多细胞调节过程有关，如T细胞及B细胞的激活、有丝分裂、分化与发育、对外界刺激的反应、细胞存活及生长状况调节等(F.Al-Obeidi等人，Peptide Science47(1998)，197和T.Hunter，Cell 88(1997)，333)。研究表明，当酪氨酸蛋白激酶过度表达时，细胞的生长调控失控，始终处于增生状态，进而发展成为恶性肿瘤(R.Patarca，Critical Reviews in Oncogenesis 7(1996)，343)。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是最早应用于临床用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向抗肿瘤药物，多项大型III期临床研究，奠定了EGFR-TKIs在EGFR突变型NSCLC的一线治疗地位，中位无疾病进展期可达9～13个月。然而，几乎所有接受EGFR-TKIs治疗的患者最终都不可避免地发生耐药，NSCLC患者对EGFR-TKIs产生的原发性及获得性耐药限制了其临床应用。原发性耐药是指首次使用EGFR-TKIs即产生耐药，约60％NSCLC患者的耐药为TKIs原发性耐药，即使EGFR基因发生TKIs敏感性突变的NSCLC患者也有近30％会发生原发耐药，原发耐药可能会使部分NSCLC患者不得不改变EGFR-TKIs的治疗方案。获得性耐药是指在NSCLC患者中EGFR-TKIs可以起到很好的疗效，但大部分患者在治疗6～12个月内会发生耐药。例如：服用吉非替尼疗效显著的患者，即使对EGFR-TKIs高度敏感，通常会在治疗期一年左右时出现耐药，并严重影响治疗效果。目前研究发现，EGFR-TKIs主要耐药机制包括：T790M突变、C-MET扩增、K-RAS突变、PTEN表达失活、非依赖于EGFR的RPTKs的信号转导通路的影响(如VEGFR和PDGFR)和肿瘤微环境改变等，其中又以T790M突变最为常见，约50％的NSCLC患者存在T790M突变。

由于激酶受体靶点的分子结构具有可突变性，纵向分析TKIs类药物发展的全过程可以发现，针对某一受体模型结构设计药物，使其能够在与肿瘤细胞长期作用中保持靶向性，并能持续有效地抑制肿瘤细胞增殖，解决TKIs的耐药问题，一直是一项极其具有挑战性的 工作。开发具有双重抗肿瘤作用机制的抗肿瘤药物可以有效规避单一靶点TKIs由于受体结构突变带来的耐药性风险，治疗效率高、安全性好、抑制肿瘤效果更显著。微管是细胞骨架的主要组成部分，在维持细胞形态、细胞分裂、信号转导等过程中起着重要作用。由于微管在细胞分裂过程中的重要作用，微管蛋白已经成为研究与开发全新抗癌药物的重要靶点之一，作用于微管系统的微管蛋白抑制剂也已成为一类有效的抗肿瘤药物。该类抑制剂的作用机制是通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程，从而发挥抗肿瘤作用。因此开发具有蛋白激酶抑制作用和微管蛋白抑制作用的新化合物具有重要意义。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种芳甲酰脲偶联喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物或其药学上可接受的盐能够用于治疗涉及肿瘤相关的疾病。