[发明专利]C14-位羟基酯化的雷公藤甲素氨基酸衍生物、及其制备方法和应用

说明书

本发明属于天然药物及药物化学领域并涉及通式I和通式II的新型雷公藤甲素的酯化氨基酸衍生物或其药学上可接受的加成物、复合物、盐、以及分解和代谢产物，制备这些化合物的方法、包含该化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤、免疫性疾病、XPB或Pol II或致癌基因c‑myc异常表达相关疾病药物中的用途。

技术领域

本发明属于天然药物及药物化学领域，具体涉及新型雷公藤甲素衍生物，特别是C14-位羟基酯化的雷公藤甲素氨基酸衍生物、制备这些化合物的方法和用途。

背景技术

雷公藤甲素(Triptolide，TPL)，又叫雷公藤内酯醇，是从卫矛科雷公藤属植物雷公藤中分离到的一种具有3个环氧基团以及一个α，β不饱和五元内酯环结构的构型独特的松香烷型二萜内酯化合物，分子式C₂₀H₂₄O₆，分子量360.4，结构式如下式所示。

已有大量体内和体外研究表明，雷公藤甲素具有显著的抗肿瘤、抗炎、免疫抑制、抗雄性生育等生物活性。雷公藤甲素不仅能显著延长小鼠白血病L615存活时间，而且对人白血病也有明显治疗效果，完全缓解率达40％(18/45)『夏志林等.雷公藤内酯醇的药理和临床研究.中国药理学报1992，(6)427-431]。临床用于治疗银屑病、类风湿性关节炎、白血病、肾病等。但是对雷公藤甲素的毒性研究发现，雷公藤甲素具有很高的毒性，其治疗窗窄，对消化系统、泌尿生殖系统和血液系统等有较大的毒副作用，因此临床开发研究受到了一定限制。由于雷公藤甲素独特的化学结构和生物学活性，引起了各国化学和药理学家的极大兴趣。为揭示雷公藤甲素的作用机制和构效关系，寻找高效低毒的衍生物，多个研究小组对雷公藤甲素以及类似物进行了比较系统的研究，合成了一系列雷公藤甲素衍生物『张凡等.雷公藤内酯醇的结构修饰研究进展.药学学报.2004，39(10)：857-864；邰婷等.雷公藤甲素药代动力学研究进展.药学与临床研究.2012，20(3)：229-235]。其中一些已进入临床试验，如Minnelide是由美国明尼苏达大学的科学家合成的一种水溶性雷公藤甲素前药，在体内及体外都可以转化为雷公藤甲素。在一些动物模型中，Minnelide显示出良好的抗癌效果和较小的毒性反应。例如，在胰腺癌裸鼠模型上，Minnelide通过减小肿瘤的体积和减少肿瘤的蔓延，从而延长了小鼠的存活期，并且Minnelide在使肿瘤消退的有效剂量下未表现出明显的毒性作用。Minnelide正在进入I期临床试验阶段[Chugh R，et al.A preclinicalevaluation of Minnelide as a therapeutic agent against pancreatic cancer.SciTransl Med.2012；4(156)：156ra139.]。不过遗憾的是，迄今为止，仍未见雷公藤甲素或其衍生物进入II期临床试验。因此，研究者们仍需进一步深入研究，探索雷公藤甲素安全应用于临床的相关方法以及新的高效低毒雷公藤甲素衍生物。另外，雷公藤甲素口服和静脉注射的药代动力学特征均提示，雷公藤甲素消除半衰期短，在体内经历快速吸收、分布、代谢和消除，血药浓度和各组织药物浓度随时间变化波动大，不具备理想的药动学性质，不利于临床应用，并可能因此增加临床不良反应的发生率。因此，对具有良好药动学特性的新型雷公藤甲素衍生物和相关制剂的探索意义重大[邰婷等.雷公藤甲素药代动力学研究进展.药学与临床研究.2012，20(3)：229-235]。

因此，市场仍需具有良好生物活性和药动学特性，毒性较小的雷公藤甲素类药物。迄今，尚未见到具有这些特性的雷公藤甲素衍生物的合成和应用的报道。

发明内容

本发明的目的之一是提供特征为单氨基酸酯化通式为(I)的新型C14-位羟基酯化的雷公藤甲素氨基酸衍生物或其药学上可接受的加成物、复合物，盐、分解产物和代谢产物，以及提供特征为二肽酯化通式为(II)的新型C14-位羟基酯化的雷公藤甲素氨基酸衍生物或其药学上可接受的加成物、复合物，盐、分解产物和代谢产物：