[发明专利]蒽贝素或蒽贝素类化合物在抑制细菌中的新用途

说明书

技术领域

本发明涉及蒽贝素或蒽贝素类化合物在抑制细菌中的新用途。

背景技术

自1940年青霉素应用于临床以来，抗生素在控制与治疗疾病方面发挥着重要作用。包括青霉素在内的β内酰胺类抗生素是目前临床应用较广、用量较大的一类抗细菌微生物药物。随着其广泛使用，引起人类疾病的许多细菌产生了耐药性，近年来屡屡出现能抵抗多种抗生素的耐药菌。2010年出版的我国细菌耐药检测报告表明，细菌对青霉素、头孢菌素等β-内酰胺类抗生素的耐药明显，其中大肠杆菌耐药性在50％以上，主要耐药机制为产超广谱的β-内酰胺酶，产酶率高达68％。2010年，一种产新德里金属β-内酰胺酶-1(NDM-1，New Delhi Metallo-β-lactamase-1)的耐药菌在印度、英国和巴基斯坦的传播，引起国内外学者和媒体的广泛关注和报道。产NDM-1的细菌，由于其广泛耐药性导致感染治疗十分困难，被媒体报道为“超级细菌(superbug)”。目前，产NDM-1的细菌已在美国、加拿大、德国、日本、我国香港和台湾等三十多个国家和地区被分离和报道，并不断有新感染病例出现。2010年1O月26日，中国疾病预防控制中心和军事医学科学院同时宣布在中国大陆的宁夏和福建分别发现了产NDM-1的“超级细菌”，并且不断有新的临床分离株在国内被发现。

目前临床最常用的抗生素大都含有β-内酰胺环结构，包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等。其中碳青霉烯类抗生素抗菌谱最广，耐药率最低，被称为抗生素中的“杀手锏”，一般用于重症感染患者的治疗。细菌产生水解β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶(β-lactamase)，是细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要机制。随着β-内酰胺类抗生素的广泛使用，β-内酰胺酶的种类也在不断增加。根据β-内酰胺酶的分子结构，可将其分为A、B、C、D四类。TEM型β-内酰胺酶，属于A类β-内酰胺酶，是最早发现且种类最多的β-内酰胺酶之一，目前至少已有183种TEM酶被发现，以TEM-1、TEM-2为代表。SHV型β-内酰胺酶，属于A类β-内酰胺酶，为分布最广的β内酰胺酶之一，目前已发现134种SHV酶。与A、C、D类β内酰胺酶相比，B类β-内酰胺酶具有独特的分子结构，其酶活性的发挥需要金属离子的参与，通常为Zn²⁺，因此也称为金属β-内酰胺酶。IMP型和VIM型β内酰胺酶是其重要代表。因为它们能够水解亚胺培南、美罗培南等碳青霉烯类抗菌药物，所以也被称为碳青霉烯酶。NDM-1是一种新发现的碳青霉烯酶，属于B类β-内酰胺酶。NDM-1酶水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。报道显示，携带NDM-1耐药基因的肺炎克雷伯菌引起的菌血症的病死率高达50％。

临床上将β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂联合用药是目前较为成功的对抗细菌耐药的方法。舒巴坦、克拉维酸和他唑巴坦是临床长期以来广泛使用的β-内酰胺酶抑制剂，它们通过抑制β-内酰胺酶活性而达到保护β-内酰胺类抗生素的目的。临床常用的有氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸钾等组成的复方制剂。但目前的体外实验表明现有的这三种β-内酰胺酶抑制剂对NDM-1没有任何抑制活性。

发明内容

本发明的目的是提供蒽贝素或蒽贝素类化合物在抑制细菌中的新用途。

本发明提供了蒽贝素或蒽贝素类化合物的第一种新用途为蒽贝素或蒽贝素类化合物在制备抑制细菌的产品中的应用。

基于上述第一种新用途，本发明还保护一种抑制细菌的产品，其活性成分为蒽贝素或蒽贝素类化合物。

所述细菌具体可为革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌，也可以为携带β-内酰胺酶的编码基因的耐药细菌。所述β-内酰胺酶具体可为NDM-1蛋白、TEM-1蛋白、VIM-1蛋白、SHV-18蛋白或IMP-1蛋白。所述β-内酰胺酶具体可为序列表的序列1所示的NDM-1蛋白、序列表的序列3所示的TEM-1蛋白、序列表的序列5所示的VIM-1蛋白、序列表的序列7所示的SHV-18蛋白或序列表的序列9所示的IMP-1蛋白。所述细菌可为金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、宋氏志贺菌(Shigella sonnei)、福氏志贺菌(Shigella flexneri)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)或大肠杆菌(Escherichia coli)。