[发明专利]一种丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法

说明书

技术领域

    本发明属于药物化学领域，具体涉及丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法。

背景技术

雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者的治疗首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。醋酸阿比特龙（式II）于2011年4月和9月分别在美国及欧洲上市，用于晚期前列腺癌的治疗。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前的常规治疗，具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。

醋酸阿比特龙通过在体内转化为阿比特龙（式III）发挥其药理作用。阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450 (CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。

丙酸阿比特龙（Abiraterone propionate）为醋酸阿比特龙的同系物，化学名为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇丙酸酯，结构如式I所示。

WO2014111815A2公开了丙酸阿比特龙。丙酸阿比特龙与醋酸阿比特龙类似，也可在体内转化为阿比特龙，发挥其药理作用。目前，尚未有关于丙酸阿比特龙的晶型报道，因此，对丙酸阿比特龙晶型的研究具有十分重要的意义。

发明内容

本发明的目的在提供了一种丙酸阿比特龙晶型，该丙酸阿比特龙晶型在本文中被定义为“丙酸阿比特龙晶型A”。该晶型A稳定，适合于各种剂型的制造。

本发明提供的丙酸阿比特龙晶型A，其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值约为5.7°、11.9°、12.4°、14.9°、15.8°、16.7°、18.5°、19.1°、21.7°、22.4°和39.9°±0.2°处具有特征衍射峰。

本发明的丙酸阿比特龙晶型A，其X-射线粉末衍射图谱具有基本上如图1所示的特征峰。

在一具体实施方案中，本发明的丙酸阿比特龙晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为5.3°、5.7°、11.9°、12.4°、14.2°、14.9°、15.8°、16.7°、17.0°、18.5°、19.1°、20.3°、21.7°、22.4°、22.9°、23.4°、24.9°、25.7°、26.9°、27.6°、27.9°、28.2°、30.0°、32.4°、34.6°、37.1°、37.8°、39.1°和39.9°±0.2°的位置对应有衍射峰。

本发明的另一目的在于提供了一种制备丙酸阿比特龙晶型A的方法，该方法包括：将丙酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中，在搅拌下析晶，分离。

在一实施方案中，本发明的一种制备丙酸阿比特龙晶型A的方法，该方法包括以下步骤：

a) 将丙酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中；

b) 搅拌下，冷却析晶或加入不良溶剂析晶；

c) 分离出固体；

d) 任选的，将分离出的固体进行干燥。

在上述实施方案中，本发明的方法，步骤a)中所述的适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、正庚烷或它们的混合物，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或正庚烷；步骤a)中溶解丙酸阿比特龙的温度为0℃到溶剂沸点；步骤b)中所述的不良溶剂是指在常温下对丙酸阿比特龙溶解性不好且能与溶解丙酸阿比特龙的溶剂混溶的溶剂。

在上述实施方案中，本发明的方法，步骤b)中所述的冷却析晶和加入不良溶剂析晶可分别单独使用，也可以组合使用。

在一具体实施方案中，本发明的制备丙酸阿比特龙晶型A的方法，包括：

a) 将丙酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中，溶解温度为0℃到溶剂沸点，其中，所述适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、正庚烷或它们的混合物；