[发明专利]一种基于N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物的纳米粒及其制备方法

说明书

本发明公开了一种基于N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物的可克服粘液屏障的纳米粒及其制备方法，该纳米粒由核壳两部分组成，其中，内核为生物相容性载体材料与活性成分所形成的纳米复合物，外壳则为HPMA聚合物及其衍生物。

技术领域

本发明涉及一种克服粘液屏障的N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物，具体涉及一种基于N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物的穿过粘液屏障的纳米粒及制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

粘液是一种复杂的水凝胶，由蛋白、碳水化合物、脂类、无机盐、抗体、细菌及细胞残骸组成(Adv. Drug. Deliv. Rev., 2012, 64: 557-570)，覆盖在人体胃肠道、呼吸道、眼部及子宫颈等粘膜表面。一方面，粘液层可通过吸附及快速清除病原体和外来物质对人体健康起着至关重要的作用；同时，粘液层也构成了粘膜给药必须跨越的重要生理屏障。

生物可降解的、无毒的聚合物纳米粒体系由于具有可有效减少药物降解、调节药物释放以及增加药物与上皮细胞接触等特性，将其作为各类药物的载体具有很好的应用前景(Biomaterials., 2012, 33: 1573-1582; Adv. Drug. Deliv. Rev.,2013, 65: 811-821)。然而，大部分的纳米载体由于静电作用或疏水作用而被吸附在粘液中，最终随粘液的更新机制而被排除体外(Adv. Drug. Deliv. Rev., 2009, 61:158-171)。因此，设计一种可快速穿过粘液层的纳米载体很有必要。

大量研究表明，表面亲水且电中性的微粒可避免粘液层的吸附。据此，Hanes等将亲水性聚乙二醇与聚合物材料共价相连作为可克服粘液屏障的纳米载体，但该载体对聚乙二醇的分子量及修饰度均有一定的要求(Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2009, 106:19268-19273; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2008, 47:9726-9729; US20130323313Al；US 20140329913 Al)，同时聚乙二醇的共价连接会引起聚合物内核结构和性质的改变(Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2011, 50: 2597-2600)及限制载体与上皮细胞间的相互接触(ACS Nano., 2012, 6: 771-781)。另外，也有报道通过局部稀释粘液来增加聚合物纳米粒在粘液中地扩散(Eur. J. Pharm. Biopharm., 2014, 87:125-131;Biomacromolecules., 2014, 15:2294-2300)，但关于粘液稀释剂的非靶向稀释作用及局部稀释作用所带来的安全性问题还有待进一步的研究。

N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物作为药物载体的研究开始于上世纪七十年代。作为纳米级别（5-20nm）的水溶性材料，具有结构简单、生物相容性好、无免疫原性以及可根据使用目的对结构进行修饰等特点(Adv. Drug. Deliv. Rev.,2010,62: 122-149; US 20060014695 Al; WO 01/36002 Al)。

目前，已有多种HPMA聚合物作为抗肿瘤药物的载体进入了临床试验(Br. J.Cancer., 2004, 91: 50-55; Int. J.Oncol.,2009, 34: 1629-1636)。但是还未见将其作为粘附惰性材料的报道。

发明内容

为了解决现有技术中可克服粘液屏障纳米载体存在的上述问题，本发明人通过创造性的研究将N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）聚合物及其衍生物引入可克服粘液屏障的纳米制剂如纳米粒中，不仅能显著增加穿过粘液层的纳米粒的量，同时HPMA聚合物及其衍生物包裹可防止活性成分的泄露，提高其稳定性，并且可通过胃肠道以及非胃肠道途径给药，显著提高其生物利用度。