[发明专利]miRNA-378在脂肪肝治疗中的应用

说明书

本发明公开了miRNA‑378在脂肪肝治疗中的应用。具体地，本发明证实，肝脏中miR‑378是调控胰岛素信号通路的核心元件。当小鼠肝脏过表达miR‑378时，小鼠脂代谢稳态得到提升，主要表现为肝脏TG含量下降。其中，miR‑378可以通过抑制胰岛素信号通路的关键蛋白p110α行使其功能。因此，在肝脏中通过过表达miR‑378抑制p110α的表达可以成为一种新的治疗肝脏脂质蓄积的策略。

技术领域

本发明属于代谢性疾病治疗领域。具体地，涉及一种治疗脂肪肝的miRNA及其作用机制。

背景技术

肝脏是人体重要的代谢性器官，其可以感知来自激素、神经冲动以及营养代谢因子等多种信号并行使特定的功能。肝脏在调节机体糖脂平衡中有着十分重要的作用。而脂肪肝是由于机体脂代谢紊乱而导致肝细胞内甘油三酯(TG)蓄积过多而产生的病变。近年来，随着人们生活饮食结构的变化，脂肪肝的发病率逐年增加。长期的肝脏脂质沉积可能出现肝功能异常，严重者可导致肝纤维化、肝硬化，甚至引起肝功能衰竭。

目前，脂肪肝的治疗主要依靠降低血脂或生活方式的改变，如饮食控制、加强运动。但由于降血脂的同时还要同时达到抑制肝内脂肪的沉积，但某些降脂药甚至会加重肝功能障碍，而生活方式改变的主观性太强，患者依从性不够好。因此目前为止，还没有一种能够同时降低血脂的同时快速减少肝内脂肪堆积，从而治疗脂肪肝的有效方法。

因此，本领域迫切需要开发一种能够调整肝内脂肪代谢、抑制肝内脂肪沉积，从而治疗脂肪肝的方法。

发明内容

本发明提供了一种能够通过降低胰岛素代谢通路中特殊基因表达并降低肝内脂肪含量的miRNA-378，该miRNA能够有效地改善肝内脂肪蓄积，从而治疗脂肪肝。

本发明第一方面，提供了一种活性成分的用途，所述的活性成分选自下组：

(a).miRNA-378家族的微小RNA，所述miRNA-378家族的微小RNA包括：miRNA-378或经修饰的miRNA-378衍生物；或核心序列为5’CUGGACU 3’、长度为18-26nt、功能与miRNA-378相同或基本相同的微小RNA或经修饰的miRNA衍生物；

(b).前体miRNA，所述的前体miRNA能在宿主内加工成(a)中所述的miRNA-378；

(c).多核苷酸，所述的多核苷酸能被宿主转录形成(b)中所述的前体miRNA，并加工形成(a)中所述的微小RNA；

(d).表达载体，所述表达载体含有(a)中所述的miRNA-378、或(b)中所述的前体miRNA、或(c)中所述的多核苷酸；

(e).(a)中所述的微小RNA的激动剂；

其中，所述的活性成分用于：

(i)制备抑制p110α基因或其蛋白表达和/或活性的药物组合物；和/或

(i i)制备治疗脂肪肝；和/或抑制肝内甘油三酯蓄积的药物组合物。

在另一优选例中，所述的药物组合物包括所述的活性成分和药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的miRNA-378还用于制备治疗p110α相关肿瘤。

在另一优选例中，所述的药物组合物还含有额外的p110α抑制剂。

在另一优选例中，(a)中所述的核心序列指微小RNA第2-8位的核苷酸序列；和/或所述的“功能与miRNA-378相同或基本相同”是指保留了miRNA-378的≥40％，且≤500％的抑制p110α基因或其蛋白表达和/或活性的功能。

在另一优选例中，所述的miRNA-378的序列如SEQ ID NO.:1所示(ACUGGACUUGGAGUCAGAAGGC)