[发明专利]血根碱在制备抗真菌生物被膜药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，具体地说，是血根碱在制备抗真菌生物被膜药物中的应用。

背景技术

血根碱（Sanguinarine）是存在于博落回、白屈菜等植物中的生物碱，其结构式如(I)所示，分子式C₂₀H₁₄NO₄⁺，分子量332。

(I)

血根碱具有丰富的药用价值，能抑制多种病原菌，并且具有抗肿瘤、杀虫等活性。昆明总医院天然药物研究中心Meng F等有关于血根碱抗人类致病真菌的报道（Meng F, Zuo G, Hao X, Wang G, Xiao H, Zhang J, Xu G. Antifungal activity of the benzo[c]phenanthridine alkaloids from Chelidonium majus Linn against resistant clinical yeast isolates. J Ethnopharmacol. 2009;125(3):494-600.）显示血根碱对念珠菌的最低抑菌浓度高达125-500 μg/ml（377-1506 μM），最低杀菌浓度高达250-750 μg/ml（753-2259 μM），该结果显示血根碱的抗真菌活性很弱。

生物被膜是一个微生物聚集群体，是微生物与无活力物体或活组织表面接触，由自身产生的细胞外基质包裹着活菌细胞形成的微生态，其具有高度耐药性的特异表型，是相对于单个分散游离状态真菌细胞而言的另一种独特的微生物生存方式。从患者体内取出的导管或生物装置表面可见真菌以生物被膜的形式黏附生长。对体外建立的真菌形成生物被膜的模型进行抗真菌药物敏感性实验时发现，菌株对常用药物均表现为高度耐药。因此，以生物被膜形式生长并表现出高度耐药性的体内导管或生物装置相关性真菌感染给临床治疗带来很大难度，迫使临床医师在进行抗真菌治疗的同时必须从患者体内取出导管或生物装置，从而影响到患者的预后。目前大多数有抗真菌活性的物质并不具有抗真菌生物被膜活性。例如，目前临床最广泛应用的抗真菌药物氟康唑对生物被膜完全没有抑制作用。此外，目前抗真菌作用最强的两性霉素B仅在高浓度时对生物被膜有一定的抑制作用，而在此浓度下会导致受体严重的不良反应，因而不适合被临床应用于抗真菌生物被膜。

因此，迫切需要一种在低浓度下具有抗真菌生物被膜活性的药物。

发明内容

本发明的目的在于寻找一种具有抗生物被膜活性的药物，本发明的目的也在于提供血根碱的新用途。

本发明人一直致力于寻找一种具有抗生物被膜活性的药物，将临床抗真菌活性明确的常用药物氟康唑用于抗真菌生物被膜，结果发现在高达2560 μmol/L的浓度下氟康唑都不具备抗生物被膜活性，如图1所示。

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供血根碱及其药学上可接受的盐在制备抗真菌生物被膜药物中的应用。

本发明的再一的目的是，提供血根碱及其药学上可接受的盐在制备抗真菌生物被膜的医疗器械或医用材料中的应用。

本发明的另一的目的是，提供一种体外非治疗性抑制真菌生物被膜的方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

所述血根碱及其药学上可接受的盐在制备抗真菌生物被膜药物中的应用。

所述药物还可以包括其他具有抗真菌或抗真菌生物被膜活性的药物组分。

所述药物用于抑制真菌生物被膜的生长增殖(形成)，或用于抑制(或破坏)已形成的真菌生物被膜。

所述血根碱为具有下式(I)结构的化合物：

  (I)。

所述的盐选自下组：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐等。

所述的真菌选自下组：念珠菌、新型隐球菌、和/或曲霉菌。

所述药物中血根碱的含量为0.1-99 wt%，较佳地为0.5-90 wt％。

所述血根碱及其药学上可接受盐在抗念珠菌生物被膜药物中的有效浓度为≥1.25微摩尔/升或微摩尔/千克。

所述血根碱及其药学上可接受盐在抗新型隐球菌生物被膜药物中的有效浓度为≥1.25微摩尔/升或微摩尔/千克。

所述血根碱及其药学上可接受盐在抗曲霉菌生物被膜药物中的有效浓度为≥1.25微摩尔/升或微摩尔/千克。

当所述念珠菌生物被膜为成熟生物被膜时，血根碱在药物中的有效浓度为≥2.5微摩尔/升或微摩尔/千克。