[发明专利]瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗高脂血症药物瑞舒伐他汀钙制剂，尤其涉及瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，属于医药技术领域。

背景技术

瑞舒伐他汀钙（rosuvastatin calcium）是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，适用于原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合性脂血障碍（Ⅱb型）患者在节食或锻炼疗法不理想时的辅助治疗。其化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1），分子式为C₄₄H₅₄CaF₂N₆O₁₂S₂，化学结构如下：

瑞舒伐他汀钙被制成制剂过程中，由于光照、高温等影响，会生成一系列的杂质，其化学名和结构式见表1。

表1杂质化学名称和结构式

在制剂制备和贮存过程中，对可能产生的降解杂质进行监测，对于药品的质量控制非常重要。在查阅的各国药典中，并没有药典对瑞舒伐他汀钙制剂上述的8种杂质进行质量控制。因此，实现瑞舒伐他汀钙制剂中杂质的制备从而实现对瑞舒伐他汀钙制剂杂质的控制对控制瑞舒伐他汀钙制剂质量具有重大的意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，特点是：制备瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质并进行结构确证后作为杂质对照品，称取瑞舒伐他汀钙制剂适量，用5%～50%乙腈溶液溶解并配制成每1mL含瑞舒伐他汀钙0.2～2mg的溶液作为供试品溶液，检测瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质的含量。

进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，制备瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质包括(3S,5S)-瑞舒伐他汀钙非对映异构体、瑞舒伐他汀-5S-内酯、瑞舒伐他汀-5R-内酯、瑞舒伐他汀-5-氧化、瑞舒伐他汀光降解产物1、瑞舒伐他汀光降解产物2、瑞舒伐他汀光降解产物1-内酯和瑞舒伐他汀光降解产物2-内酯。

更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质制备分离后结构确证手段包括氢谱、质谱。

更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，采用以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱检测瑞舒伐他汀钙制剂中有关物质的含量。

更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，所述检测时分离分析色谱柱的柱温是30～40℃，流动相的流速为0.6～1.0ml/min，紫外检测器所用的检测波长为210～260nm。

更进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，所述检测时采用A、B、C三种流动相，其中流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，流动相C为甲醇。

再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，所述磷酸盐缓冲液通过以下方法制备获得：称取磷酸二氢钾，纯化水溶解，再用酸或碱调节pH值，所述磷酸盐缓冲液中用于pH调节的酸或碱包括磷酸、枸橼酸、酒石酸、甲酸；所述磷酸盐缓冲液其pH值为1.0～6.0。

再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，三种流动相的体积比为，磷酸盐缓冲液:乙腈:甲醇=（15-75）:（0-40）:（10-60）。

再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，通过降解或者合成手段制备瑞舒伐他汀钙制剂中的8种杂质，分离纯化得其纯品，然后通过氢谱和质谱手段鉴定其结构后作为杂质对照品。

再进一步地，上述的瑞舒伐他汀钙制剂有关物质的制备检测方法，测定瑞舒伐他汀钙在被制成制剂或者制剂储存过程中产生的杂质，其杂质的个数为0～8个；所述降解产物为下列化合物中的一种或几种：

①(3S,5S,6E)-7-[4-(4-Fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic Acid Calcium Salt；