[发明专利]粉末形式生物可吸收聚酯的制备方法

说明书

背景技术

US5007923描述了无定形丙交酯/乙交酯和二氧杂环己酮的结晶 共聚酯。

US6706854描述了通过本体聚合制备可吸收聚酯的方法。

US2010/0137550A1描述了用于清洁吸收性或可吸收聚酯的方法 和装置。用于纯化可吸收聚酯的方法包括如下步骤：将所述可吸收聚 酯溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液，在湍流剪切场中的高剪切力 的作用下使所述聚合物溶液与第二溶剂密切接触以形成聚合物悬浮液， 其中所述第二溶剂是所述可吸收聚酯的非溶剂并且与所述第一溶剂是 可无限混溶的，将所述聚合物悬浮液传送到旋转的圆筒状筛体上或其 中，并干燥所述聚合物团料(mass)。

发明内容

问题和解决方案

本领域中公知生物可吸收聚酯用于制备生物可降解的含药物活性 成分的剂型，该剂型适合于在人体中或动物体中原位缓释应用。生物 可吸收聚酯还用于制备生物可降解外科制品，例如丝线、棒、支架或 假体。控释制品或医疗装置的制备通常需要通常以粉末形式给药的特 定规格的生物可吸收聚酯原料。尽管已知多种制备生物可吸收聚酯的 方法，但经常难以符合特定规格。一般的问题是，在干燥工艺期间在 所述材料中形成微细孔，这可能是由水蒸发引起的。这些孔在进一步 加工中是不希望的。发明人在此描述了如请求保护的用于制备生物可 吸收聚酯的方法，其中在粉末材料中微细孔的形成被显著降低。这是 有益的，因为所述生物可吸收聚酯例如通过注塑成为外科手术制品(例 如支架或其它可植入制品)的进一步加工的重现性和可靠性变得更好。 在生产方法中不符合规格的制品的量可被降低。

定义和分析方法

堆密度/振实密度

堆密度/振实密度的测定是根据美国药典36(USP)第<616>章和 欧洲药典(EP)第2.9.15章进行的。影响粉末的堆积性能的颗粒间相 互作用也是妨碍粉末流动的相互作用，所述堆密度和振实密度的比较 可以给出在给定粉末中这些相互作用的相对重要性的量度。“倾倒时” 或被动填充到测量容器中的粉末的堆密度。所述振实密度是通常在装 置中，在“向下轻敲”后获得的极限密度，所述装置将含有所述粉末的 体积测量圆筒提升和下降固定的距离。

堆密度

堆密度是通过测量已知质量的粉末样品的体积测定的，所述粉末 样品已经在没有附聚物的情况下通入到刻度量筒中(方法I)或穿过 体积测量设备通入到盖子(cap)中(方法II)。为了所描述的本发明 的目的，只利用方法I进行堆密度测定。

振实密度

振实密度是通过机械振实含有粉末样品的测量圆筒获得的。在观 察初始体积后，将所述圆筒进行机械振实，并读取体积读数，直到仅 观察到小的体积变化。所述机械振实是通过将所述圆筒提升并使其在 其自身重量下下降指定距离而实现的。

比表面积

比表面积的测定优选根据美国药典36(USP)第<846>章和欧洲 药典7.0(EP)第2.9.26章进行。比表面积是利用比表面积检测仪(例 如QuantachromeNova2000eBET)测定的。

特性粘度(IV)

特性粘度的测定优选在型号0c的乌氏粘度计中，在25±0.1℃下， 用溶解在氯仿中的0.1％样品浓度进行。

水含量测定

水含量可以通过卡尔费休(KarlFischer)法而用库仑法测定或通 过干燥法失重而用重力分析法测定。

卡尔费休法/库仑滴定

水含量的测定可根据美国药典36(USP)第<921>章方法Ic和欧 洲药典7.0(EP)第2.5.32章进行。卡尔费休(KF)反应用于水的库 仑法测定。然而，碘并不以滴定液的形式加入，而是通过阳极氧化在 含碘溶液中产生。在KF烘箱法中，将测试物质在紧密密封的容器中 于烘箱中加热。将从所述样品中驱出的水借助于干燥氮气流转运到滴 定池中；在那里其通常通过库仑KF滴定进行测定。作为参比，使用 标准乳糖样品。由于所述样品自身保留在所述容器中，并且只有所述 水进入所述滴定池，因此二次反应和基质效应可以被排除。

重量分析法/干燥失重(LOD)