[发明专利]用于治疗溶酶体贮积症的环糊精

说明书

联邦资助的研究

本工作得到联邦政府支持。政府具有对本发明的某些权利。

相关申请

本申请要求于2012年8月3日提交的美国临时申请第61/679,668号的优先权，在此将其全文并入作为参考。

发明领域

本发明提供使用环糊精化合物以及结合其他药剂使用环糊精化合物治疗大量溶酶体贮积症和/或降低非胆固醇脂类的方法。

背景技术

环糊精(CD)是环形式的糖分子。α-CD(6糖)、β-CD(7糖)和γ-CD(8糖)是常用的环糊精。羟丙基-β环糊精(HPβCD)已被批准作为药物赋形剂用于制药用途。最近的报道显示，包括HPβCD和β-甲基环糊精(MβCD)的β-环糊精在C型尼曼匹克(NPC)疾病小鼠模型中降低胆固醇聚积和神经元细胞损失。在CD治疗之后这些NPC KO小鼠的寿命也增加了80-100％。在NPC疾病的猫科动物模型中也获得了类似的阳性结果。另有报道β-CD增加了原代NPC成纤维细胞中的胞吐。

最近已经发现，δ-生育酚增加胆固醇从NPC细胞的外排，并降低胆固醇聚积。已经表明提高溶酶体胞吐是针对所有溶酶体贮积症开发新治疗的治疗策略，上述溶酶体贮积症由因溶酶体蛋白质基因的基因突变导致的50种不同的疾病组成。这些疾病中的表型变化是溶酶体中脂类、糖蛋白和/或其他大分子的聚积以及患者细胞中溶酶体尺寸的增大，其可以导致受感染组织中的细胞功能障碍和细胞死亡。

发明内容

在一方面，本发明提供治疗受试者中溶酶体贮积症的方法，其包括：确定受试者需要降低非胆固醇脂类或降低非胆固醇主要脂类和大分子聚积，以及对有需要的受试者施用有效量的环糊精化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或水合物。

另一方面，本发明提供治疗受试者中溶酶体贮积症的方法，其中受试者之前已经识别为需要降低非胆固醇脂类或降低非胆固醇主要脂类和大分子聚积，上述方法包括对有需要的所述受试者施用有效量的环糊精化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或水合物。

另一方面，本发明提供治疗受试者中溶酶体贮积症的方法，其包括以下步骤：对受试者施用有效量的环糊精化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或水合物和额外的治疗剂。

在某些方面，本发明提供降低受试者中非胆固醇脂类或降低非胆固醇主要脂类和大分子聚积的方法，该方法包括：对受试者施用环糊精化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或水合物；以及检测脂类降低的量。

在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括环糊精化合物或其药学可接受的盐、酯、溶剂化物或水合物和维生素E(例如δ-生育酚)以及药学可接受的载体或赋形剂。

在另一方面，本发明提供治疗患有溶酶体贮积症的受试者的方法，其包括结合其他药剂使用如上所述的药物组合物。

在任一上述方面的一实施方式中，施用环糊精化合物的步骤包括以大约0.01mg/Kg/天至100mg/Kg/天的剂量将环糊精化合物施用于受试者例如人。

在任一上述方面的另一实施方式中，以单一剂量或每天大约0.5mg/Kg至8mg/Kg的量将环糊精化合物施用于受试者例如人。

在任一上述方面的一实施方式中，以单一剂量或每天大约3mg/Kg的量将环糊精化合物施用于受试者例如人。在任一上述方面的又一实施方式中，以单一剂量或每天大约1.0mg/Kg、1.25mg/Kg、1.5mg/Kg、1.75mg/Kg、2.0mg/Kg、2.25mg/Kg、2.5mg/Kg、2.75mg/Kg、3.25mg/Kg、3.5mg/Kg、3.75mg/Kg、4.0mg/Kg、4.25mg/Kg或4.5mg/Kg的量将环糊精化合物施用于受试者例如人。

在任一上述方面的又一实施方式中，以单一剂量或每天大约0.1mg/Kg至0.3mg/Kg、0.1mg/Kg至0.4mg/Kg、0.1mg/Kg至0.5mg/Kg、0.1mg/Kg至0.6mg/Kg或0.1mg/Kg至0.7mg/Kg的量将环糊精化合物施用于受试者例如人。

在任一上述方面的又一实施方式中，以单一剂量施用环糊精化合物。