[发明专利]VEGFR-3抑制剂用于治疗肝细胞癌的用途

说明书

技术领域

本发明涉及血管内皮生长因子受体3用于治疗肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的用途。

背景技术

肝细胞癌(HCC)全球第五常见的实体肿瘤且其发病率在25年中稳步上升(Thomas et al.Hepatocellular carcinoma:consensus recommendations of the National Cancer Institute Clinical Trials Planning Meeting.J Clin Oncol.2010；28(25):3994-4005)。HCC是一种致死性疾病，全球每年死亡人数超过600,000。未满足的需求极高，尤其是在亚太地区(Kudo et al.Asian consensus workshop report:expert consensus guideline for the management of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma in Asia.Oncology 2011.81:158-64)。在中国，每年诊断约400,000新病例。他们中的大多数被诊断为晚期，仅有有限的治疗选择。只有20％适合手术，但复发率极高。迄今为止，只有索拉非尼，一种多激酶抑制剂，被批准用于HCC治疗。索拉非尼的OS(总生存期)大于安慰剂2-3个月，而且由于其高度伴随的毒性，少于5％的患者适合此药(Song et al.A single center experience of sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma patients:evaluation of prognostic factors.Eur.J.Gastroenterol Hepatol.2011(12):1233-8)。

血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)是一种酪氨酸激酶受体，其识别两种配体VEGFC和VEGFD。HCC中肿瘤相关的淋巴管形成与不良预后和患者生存期有关(Thelen et al.Tumor-Associated Lymphangiogenesis Correlates with Prognosis after Resection of Human Hepatocellular Carcinoma.Ann.Surg.Oncol.(2009)16:1222–1230；Thelen et al.Tumor-associated angiogenesis and lymphangiogenesis correlate with progression of intrahepatic cholangiocarcinoma.Am.J.Gastroenterol.105(5):1123-32,2010)。与正常肝样品相反，大多数HCC组织样品显示对VEGF-D的强免疫活性(Thelen et al.VEGF-D promotes tumor growth and lymphatic spread in a mouse model of hepatocellular carcinoma Int.J.Cancer:122,2471–24812008)。此外，临床试验数据表明在舒尼替尼(一种泛-VEGFR抑制剂)治疗后，基线时高水平的VEGF-C显著地与延长的OS相关(Harmon et al.Mechanism-related circulating proteins as biomarkers for clinical outcome in patients with unresectable hepatocellular carcinoma receiving sunitinib J.Transl.Med.2011Jul 25；9:120)。而且，据描述VEGFR-3的表达在>75％的乙型肝炎X抗原(HBxAg)阳性的HCC结节中上调且与HCC患者生存期反相关(Lian et al.Hepatitis B x Antigen Up-regulates Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 3in Hepatocarcinogenesis.HEPATOLOGY,Vol.45,No.6,2007)。而且，可表达VEGFR-3的巨噬细胞浸润与肝内转移、肿瘤复发和不良的患者生存期相关。(Lin et al.Macrophage activation increases the invasive properties of hepatoma cells by destabilization of the adherens junction FEBS Letters 580(2006)3042–3050；Zhu et al.High expression of macrophage colony-stimulating factor in peritumoral liver tissue is associated with poor survival after curative resection of hepatocellular carcinoma.J.Clin.Oncol.2008Jun 1；26(16):2707-16；Ju et al.Peritumoral activated hepatic stellate cells predict poor clinical outcome in hepatocellular carcinoma after curative resection.Am.J.Clin Pathol.2009Apr；131(4):498-510)。然而，迄今为止，据报道尚无处于临床阶段的特异性VEGFR-3抑制剂用于治疗HCC。