[发明专利]丙烯酸共聚物复合白蛋白纳米微球的制备和作为药物载体的应用

说明书

技术领域

本发明属于高分子技术领域，涉及一种复合白蛋白纳米微球的制备方法，尤其涉及一种丙烯酸共聚物复合白蛋白纳米微球制备方法；本发明同时还涉及该丙烯酸共聚物复合白蛋白纳米微球作为药物载体的应用。

背景技术

药用高分子材料因其分子量大代谢速度缓慢可以有效调控血药浓度和药物代谢速率，极大的降低了患者的痛苦、减少用药次数、方便临床应用、有利于药物的加工生产贮存等多方面的优势而应用于在药物制剂中，并且占有举足轻重的地位。很多现代药物制剂甚至在很大程度上必须依赖于功能各异的高分子载体材料才能够成型。生物高分子微球本身就是一种被动靶向材料，根据微球的粒径不同而被不同的组织器官截留。另外由于根据不同制剂需求而引入了高分子材料的一些特殊功能（例如刺激响应性、控制释放功能、可降解性、不可降解性等），从而使生物高分子微球成为有拥有理想性能的药用高分子载体材料，其作为一类极具潜力的药用高分子载体材料在现代药物制剂中具有光明的前景。

白蛋白（又称清蛋白）是一类球状、能溶于水且具有黏性、胶质性的蛋白质，氨基酸之间都以肽链相连，并且扭曲成蚯蚓状或蜂窝状，具有无数的网状空隙，为镶嵌携带药物创造了有利空间条件。在自然界中分布最广，白蛋白几乎存在于所有动植物中。如卵白蛋白、血清白蛋白、乳白蛋白、肌白蛋白、麦白蛋白、豆白蛋白等都属于此类。白蛋白具有安全无毒、无免疫原性、可生物降解、生物兼容性好、在组织中易于分布，并可浓集于肿瘤部位，能与许多内源和外源性物质如脂肪酸、氨基酸、荷尔蒙、阴阳离子和药物等结合，也能与一些功能性化合物结合，是一种理想的载药微球材料。血浆白蛋白能与体内许多难溶性的小分子有机物和无机离子可逆地结合形成易溶性的复合物，成为这些物质在血液循环中的运输形式。由此可见，白蛋白属于非专一性的运输蛋白，在生理上具有重要性，与人体的健康密切相关。目前，白蛋白主要用于靶向给药，白蛋白微球制剂是人或动物血清白蛋白与药物一起制成的一种制剂。CN1736489公开了一种白蛋白纳米粒的制备方法，获得的白蛋白纳米粒，对肝脏有明显的趋肝性，其靶向性能显著降低化疗药物的毒性，可提高疗效。CN102268092A公开了一种牛血清白蛋白/蒙脱土纳米复合材料，其中牛血清白蛋白插层在蒙脱土的层间结构之间。CN1994291公开了一种磁性纳米紫杉醇白蛋白靶向缓释剂的制备方法，是纳米磁性材料在医药领域的一类应用。

在合成药用辅料中，以丙烯酸为单体聚合而得的聚丙烯酸占有相当大的比例。高分子量的聚丙烯酸主要用作外用药剂的基质、增稠剂、分散剂、保湿剂以及片剂、微丸和硬胶囊的薄膜包衣材料。具有生物粘附性的丙烯酸类高分子为载体的制剂能广泛应用于口腔、结肠、胃、小肠、子宫、阴道、鼻粘膜及结膜等处，能延缓药物释放，减轻药物毒副作用，提高药物生物利用度，因此，丙烯酸类聚合物在药物制剂工业中应用很广。

发明内容

本发明的目的是提供一种丙烯酸共聚物复合白蛋白纳米微球的制备方法。

本发明的另一目的是提供丙烯酸共聚物复合白蛋白纳米微球作为药物载体的应用。

（一）丙烯酸共聚物复合白蛋白纳米微球的制备

本发明以生物相容性好且亲水的生物大分子白蛋白作为模板，在白蛋白的水溶液体系中，以偶氮二异丁腈为引发剂，将丙烯酸与N-乙烯基吡咯烷酮进行原位聚和，并进一步自组装，制得丙烯酸共聚物复合白蛋白纳米微球，其具体制备方法如下：

在白蛋白的水溶液体系中，以偶氮二异丁腈为引发剂，在氮气保护，使丙烯酸与N-乙烯基吡咯烷酮在30～80 ℃下搅拌反应0.5～5 h；反应液冷却至室温，用pH=1～5的缓冲液透析，得到丙烯酸共聚物复合白蛋白纳米微球水溶液；冷冻干燥后得到丙烯酸共聚物复合白蛋白纳米微球固体。

所述白蛋白为牛血清白蛋白或人血清白蛋白；

丙烯酸与白蛋白的质量比为2:1～9:1；丙烯酸与N-乙烯基吡咯烷酮的质量比为2:1～10:1

引发剂偶氮二异丁腈的用量为丙烯酸质量的0.01～10%。

所述缓冲液采用磷酸溶液。

（二）丙烯酸共聚物复合白蛋白纳米微球的结构、形貌表征

下面通过红外光谱、圆二色谱、白蛋白复合物的分子量、透射电镜等手段，对本发明合成的丙烯酸共聚物复合白蛋白纳米微球的及其白蛋白的表面官能团类型、结构形貌进行分析研究。

1、红外光谱分析