[发明专利]门冬氨酸钾、门冬氨酸镁及其相关制剂的安全性分析方法

说明书

技术领域

门冬氨酸钾是门冬氨酸的钾盐，门冬氨酸镁是门冬氨酸的镁盐，为电解质补充药。门冬氨酸是体内草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用，促进能量代谢，是高能磷酸化合物合成分解的催化剂；参与核苷酸生成，是细胞修复和再生的重要物质；可促进胆汁及胆色素的排泄，有排黄、减少肝脂肪、增加肝糖原等作用；促进T淋巴细胞发育分化为成熟T淋巴细胞，有抗病毒和抗肿瘤的作用。同时，门冬氨酸也参加鸟氨酸循环，使NH₃与CO₂生成尿素达到解毒作用。门冬氨酸与细胞有很强的亲和力，可作为钾离子进入细胞的载体，使钾离子重返细胞内，促进细胞除极化和细胞代谢，维持心肌收缩力，从而改善心肌收缩功能，并降低耗氧量，因而在缺氧状态下，对心脏具有保护作用。镁是重要的阳离子，是多种酶系的成分及激活剂，与钾代谢关系密切。低镁时肾保钾作用降低可加重缺钾。补镁后能激活钠-钾-三磷酸腺苷酶(Na⁺-K⁺-ATP酶)，调节钾于钙离子的膜转运，促进钾内流，阻止钾进一步外流，使细胞内钾含量增加，在机体补钾时起到显著的保钾作用。

门冬氨酸钾、门冬氨酸镁制剂国内外有如有门冬氨酸钾注射液、门冬氨酸钾片、门冬氨酸钾镁片、门冬氨酸钾镁注射液等上市，在临床上可应用于补钾。

门冬氨酸钾、门冬氨酸镁的合成多采用门冬氨酸与钾盐或镁盐反应的原理，由于门冬氨酸钾、门冬氨酸镁易溶于水，门冬氨酸与钾盐或镁盐反应后产生的反应液粘稠，结晶性很差且吸湿性强，无法用传统工艺制得合格原料，门冬氨酸钾镁复方制剂多采用门冬氨酸与钾盐(如氢氧化钾)和氧化镁投料的生产工艺，该生产工艺在实际生产中易产生质量问题而产生安全性隐患及影响临床应用效果，如投料不准确，不同批次之间质量不均一、不稳定，引入了较大量杂质等，尤其对于注射剂，直接用门冬氨酸与钾盐(如氢氧化钾)和氧化镁投料的生产工艺将无法去除原料引入的杂质，所增加的临床应用不安全因素可能带来较严重的后果。

虽然ZL200810101612.4和ZL200810101613.9分别提供了一种高质量的门冬氨酸钾和门冬氨酸镁原料的制备方法，但未提供其杂质的具体指标，并且，即使是高质量的门冬氨酸钾、门冬氨酸镁原料，具体制剂的工艺制备过程中也可能新增加杂质，尤其是涉及的安全性杂质。2012年09月19日国家食品药品监督管理局发布的药品不良反应信息通报(第50期)警惕门冬氨酸钾镁注射剂的严重过敏反应(http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/74984.html)，进一步反映了门冬氨酸钾、门冬氨酸镁及其相关制剂中存在潜在过敏的因素，所述的过敏反应的药物是在药品经检验质量合格的基础上发生的，即药品本身符合相关的药品法定质量标准，排除了如无菌、热原(细菌内毒素)等的影响，而现有国内外相关的药品标准中未涉及有控制的杂质，成为最为可能的潜在因素。

发明内容

药品的安全、有效、质量可控为药品本身的要求，本发明所述的门冬氨酸钾、门冬氨酸镁及其相关制剂有效性已得到证明，质量控制方面，也分别有国家批准的标准用以控制，质量控制方法也有局限性，尤其针对安全性的影响因素，如上述的门冬氨酸钾镁注射剂的严重过敏反应，目前尚缺少可靠的方法予以检测和控制，而动物试验(如豚鼠的过敏试验)繁琐，且周期长，存在个体差异性，不能准确定量区别产品的质量情况。

鉴于上述背景，本发明研究建立了门冬氨酸钾、门冬氨酸镁及其相关制剂的安全性杂质分析方法，以对其进行更好的质量控制，具体的除安全性杂质分析以外的门冬氨酸钾、门冬氨酸镁及其相关制剂的质量指标控制方法，在目前可获得国家食品药品监督管理局批准的相关门冬氨酸钾、门冬氨酸镁及其相关制剂的质量标准中有所体现。