[发明专利]一种抗凝血的二胺衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种新化合物，该化合物能有效抑制激活的凝血因子X（简称“FXa”），可用于制备预防或治疗血栓形成或栓塞的抗凝血剂。

背景技术

在动脉系统中，异常血栓形成主要与冠状动脉、脑血管和外周血管有关，与这些血管的血栓形成闭合有关的疾病主要包括急性心肌梗塞（AMI）、非稳定性心绞痛、血栓栓塞、与溶栓治疗和经皮穿刺冠状动脉腔内成形术（PTCA）有关的急性血管闭合、瞬时局部缺血发作、中风、间歇性跛行和冠状动脉旁路移植术（CABG）或外周动脉旁路移植术。对于静脉血管来说，病理性血栓形成常发生在腹部、膝关节和髋部手术后的下肢静脉（深静脉血栓形成，DVT）。DVT还使患者处于易患肺血栓栓塞的高度危险之中。所以，需要研制优良的抗凝血剂，这种抗凝血剂具有优良的剂量响应性、持续时间长、出血的危险性小，几乎没有副作用，并且即使用口服也能很快达到充分效果（Thrombosis Research,Vol.68,pp.507-512,1992）。

根据对各种抗凝血剂的作用机理的研究，提出FXa抑制剂是很好的抗凝血剂。凝血因子Xa是凝血链中的倒数第二种酶。凝血因子Xa的抑制作用通过该抑制剂与酶之间直接形成复合体而获得，因此该酶与血浆辅助因子抗凝血酶Ⅲ无关。有效的凝血因子Xa抑制作用通过口服给药、连续静脉输注、快速浓注静脉给药或任何其他非胃肠道途径施用该化合物来实现，由此可获得阻止凝血因子Xa诱发凝血酶原形成凝血酶的所需作用。FXa抑制剂的另一个优点是在血栓形成模型中的有效剂量与实验性出血模型中延长时间的剂量有很大差别。由该此试验结果，可以认为FXa抑制剂是出血危险性较小的抗凝血剂。

发明内容

本发明目的是提供一种具有显著的抑制FXa作用新化合物，这类化合物能通过口服途径快速、充分和持久显示抗凝血作用。

发明人通过对FXa抑制剂合成和药理作用的反复研究和筛选，发现了一种新型的二胺衍生物，显示强药效的FXa抑制作用和抗凝作用，并且这些化合物能迅速地、持久地和强药效地抑制FXa，具有较好的抗凝血剂作用和抗血栓形成作用，可用于制备预防和治疗血栓栓塞引起的各种疾病的药物。

本发明提供一种由通式I所示的化合物：

其中：

R²选自C_1-3烷基；

R¹选自C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_3-6环烷基或下列结构所示的取代苯基：

R³选自卤原子、C_1-3烷氧基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_3-6环烷基或CN；q=0或1或2。

式I所示的化合物中：

R²优选自甲基；

R¹优选自CH₃，CF₃或下列结构所示的取代苯基：

R³优选自F、Cl、OCH₃、CF₃、环丙基、乙烯基、乙炔基；q=0或1或2。

式I所示的化合物中：

两个R²可直接相连并与氮原子形成下列结构所示的3-6元环，

其中，n=0或1或2或3，

更具体的是指两个R²可直接相连并与氮原子一起形成五元环。

式I所示的化合物中，R¹更具体的是指CF₃或3,5-二氟苯基。

本发明所述通式I的二胺类化合物制备方案如下：

其中，R¹、R²与上述定义相同；

R⁴为叔丁氧羰基或苄氧羰基。

本发明所述的二胺化合物II可用下述方法制备：

其中，R²、R⁴与上述定义相同。

化合物II也可按专利公开号为CN101263110A的公开的制备方法获得，上述制备过程中的化合物VI可按照J.Org.Chem.,Vol.61,pp.8687-8691（1996）中公开的方法进行制备。