[发明专利]白杨素在治疗缺血性脑卒中药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及化合物白杨素的新用途，尤其涉及白杨素在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。 

背景技术

脑血管病是导致人类死亡的三大疾病之一，其高死亡率、高致残率给社会和家庭带来了沉重的负担。在脑血管病中作为症状最严重的病症之一，缺血性脑卒中对患者健康危害极大，往往造成不可逆的脑部损伤。因大脑动脉血流量和氧供应的中断，显著损害脑部生理活性，从而导致了一系列复杂的病理生理过程，包括脑组织能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、炎症反应、细胞凋亡等。脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，反而出现了更加严重的脑机能障碍，即脑缺血再灌注损伤。缺血再灌注损伤病生理过程是一个多环节、多因素、多途径损伤的酶促级联反应，涉及脑细胞能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、细胞内钙超载、氧化应激损伤及神经细胞凋亡等。 

脑组织缺血后，小胶质细胞、星形胶质细胞被激活，产生大量的细胞因子和化学趋化因子。细胞因子使脑血管内皮细胞黏附分子表达上调，循环中的白细胞在黏附分子和趋化因子的作用下，黏附并迁移至损伤的脑实质，与胶质细胞一起释放大量的白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子，从而加强白细胞浸润，同时花生四烯酸代谢产物等炎症介质大量增加，加重局部损伤，最终导致神经细胞凋亡、坏死。 

脑缺血通常是由血栓形成或栓塞造成脑部大动脉阻塞引起的，阻塞后该动脉供血区的局部脑血流量（regional cerebral blood flow,rCBF）迅速下降。缺血区域血流量的下降是不均衡的，缺血中心的血流下降最严重，被称为缺血中心区，缺血中心区的脑血流阈值为10ml/（100g·min），神经细胞膜离子泵和细胞能量代谢衰竭，脑组织发生不可逆性损害，而缺血中心区周围区域的CBF下降相对较轻，被称为缺血半暗带。缺血半暗带的脑血流处于电衰竭[约为20ml/（100g·min）]与能量衰竭[约为10ml/（100g·min）]之间，局部脑组织存在大动脉残留血流和（或）侧枝循环，尚有大量存活的神经元。因此，缺血半暗带区是一个组织结构完整性保留但功能减弱或消失的低灌注区。缺血中心区和缺血 半暗带是一个动态的病理生理过程，随着缺血程度的加重和缺血时间的延长，中心坏死区逐渐扩大，缺血半暗带逐渐缩小，脑梗死范围增大。但如果能在短时间内恢复缺血半暗带的血流，该区脑组织功能是可逆的，神经细胞可存活并恢复功能。因此，尽早恢复缺血半暗带区的血液供应，可以减少脑梗死体积，改善脑卒中病人的预后。挽救缺血半暗带的关键除了及时恢复血流外，还在于抑制缺血性级联反应。 

现有技术中，对缺血性脑卒中治疗的策略主要包括两方面，一是恢复脑再灌，改善脑血供（溶栓）；二是阻断损伤级联反应，防止神经元损伤（脑保护）。针对缺血性脑卒中的病理机制的复杂性，除了超早期溶栓有确切疗效外，尚未有一种为循证医学证明有肯定疗效的神经保护剂。神经保护剂的目标是干预缺血半暗带区的病生理级联反应，挽救尚具有活力的脑组织，防止或延迟细胞死亡。白杨素，5,7-二羟黄酮，又称白杨黄素。它是黄酮类化合物的一种，存在于紫葳科植物木蝴蝶的种子、茎皮，松科植物山白松的心木，芒松的心木等。现有技术表明，白杨素具有抗肿瘤、抗炎等多种生物学特性，但截至目前白杨素对于对缺血性脑卒中的治疗作用尚无报道。 

发明内容

本发明的目的是公开了白杨素在制备治疗缺血性脑卒中药物方面的应用。本发明通过大量实验数据确定了白杨素用于治疗缺血性脑卒中的有效剂量为47-53mg/Kg体重/天，进而将有效剂量优选为50mg/Kg体重/天。 

目前，脑神经保护活性的筛选动物实验按照常规方法是采用颈内动脉线栓法制备小鼠大脑中动脉阻塞（MCAO）局灶性脑缺血模型来评价抗脑缺血药物的疗效。本发明运用实验动物模型进行了大量的实验，结果表明：预防性给予白杨素对局灶性脑缺血再灌注小鼠有较好的神经保护作用，可改善脑缺血再灌注损伤后的神经功能缺失，减轻脑含水量，减小脑梗死体积，增加过氧化物歧化酶（SOD）活力，减少丙二醛（MDA）的含量；局灶性脑缺血再灌注后，白杨素可下调缺血再灌注脑组织的核因子-κB（NF-κB）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶-2（COX-2）基因的相对表达量；白杨素亦可减少缺血再灌注脑组织中GFAP、Iba1的表达，抑制星形胶质细胞和小胶质细胞激活，同时减少IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-17A、TNF-α、IFN-γ等前炎性因子的表达，从而减轻缺血脑组织的 过度炎症反应，实现缺血后的神经保护作用。 

附图说明