[发明专利]一种中药注射剂中高分子杂质去除工艺的评价方法

说明书

技术领域

本发明涉及中药注射剂高分子杂质去除工艺的评价方法。

背景技术

中药注射剂是由一种或多种植物药材或者动物药材提取精制而成，在提取过程中存在部分高分子物质，如蛋白质、多糖、鞣质等。此类物质一旦大量引入中药注射剂成品，将引起中药注射剂的一系列不良反应或者不良事件。因此国家食品药品监督管理局在《中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则(试行)》指出“生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法去除注射剂中高分子杂质(包括聚合物等)的，应不影响药品的有效成份。应明确相关方法和条件。”因此建立一种生产工艺过程中的高分子杂质去除程度评价方法，该方法的建立对中药注射剂现有工艺的合理性与科学性提供了一种评价方法，同时也为超滤技术在中药注射剂制剂领域的应用提供一种评价方法。

现有有关中药注射剂的高分子杂质的文献或专利公开的检测方法与本发明的检测方法近似，均采用葡聚糖凝胶色谱柱HPLC法分析，采用已知分子量的标准物质(如右旋糖酐、胰岛素)定位，判断高分子是否存在或者用于标定分子量的分布区间，该方法在生物化学领域是常规方法，在中药领域较少采用，且该方法由于采用高效液相法，进样量相对较少而导致的检测灵敏度相对较低。

现在公布的方法一般均应用于中药注射剂成品的高分子杂质限量检测，注射液中所含固体物的质量浓度不超过10％，且高分子去除工艺后还添加大量的辅料如等渗调节剂氯化钠，增溶剂吐温-80等，真正来源于植物的提取物很少。如中国专利201210003896.X公布的冠脉宁注射液中大分子物质的检测方法，专利201210003899.3公布的红花注射液中大分子物质的检测方法，均采用注射液原液(不稀释)进样，检测限度也不会高于固体注射剂，其检测限度一般不足万分之一，即使加大进样量也只是万分之一左右的检测限，但均没检出高分子物质，即使作为增溶剂的大分子物质吐温-80(一般大于万分之五)也未检出，因此上述检测方法应用于成品的限度检测意义不大；中国专利201010506094.1公布了一固体注射剂注射用益气复脉(冻干)中大分子物质的检测方法，其供检测样品(注射剂)浓度仅为1.0mg/mL，它由于检测样品浓度过小，导致限度小于1％的高分子杂质基本上不能被检出；杨立伟等公布的《凝胶色谱法测定参芪扶正注射液中的高分子物质》(中国药房，2011.15，1400-1401)，采用超滤离心管对成品中的高分子物质进行富集，进样能较正常提高20倍，但采用紫外检测器检测，使得部分紫外没有吸收的聚合物如多糖、吐温-80等不能检出，且中药注射剂如果在制备工艺中采用超滤技术处理药液后，成品中采用超滤离心管富集其实意义不大。因此现有方法不能科学地评价制剂工艺过程中去除高分子杂质的效果。

发明内容

本发明是为解决现有中药注射剂生产工艺过程中，高分子杂质去除工艺的方法不明确的问题，或已知高分子杂质去除方法，但缺乏有效地评价方法进行验证或者证明的问题。而提供一种中药注射剂中高分子杂质去除工艺的评价方法。

本发明的一种中药注射剂中高分子杂质去除工艺的评价方法按以下步骤进行：

将中药注射剂中中药材提取纯化工艺各工序的提取物配制成其中干固体物的浓度大于等于100mg/mL的待测药液，然后通过对待测药液进行高分子杂质的检测，来评价最终产物是否达标；

其中，所述的高分子杂质的检测方法为：对中药材提取纯化工艺中各工序处理前后的提取物进行高分子杂质的逐一检测，若每道工序处理前后的高分子杂质的检测结果显示高分子杂质有减少，则进行一下道工序，直至检测最终产物达标；

最终产物达标的标准为：对最终产物进行高分子杂质的检测，若无高分子杂质检出即为达标；在评价过程中明晰高分子杂质消除轨迹，明确制剂工艺过程中高分子杂质的去除方法。

所述的中药注射剂中中药材提取纯化工艺各工序的提取物为采用水醇处理技术、树脂分离技术、膜分离技术、沉淀剂或澄清剂技术得到的提取物。

本发明的一种中药注射剂中高分子杂质去除工艺的评价方法按以下步骤进行：

将中药注射剂中浓配药液超滤过程中各工序的产物配制成其中干固体物的浓度大于等于100mg/mL的待测药液，然后通过对待测药液进行高分子杂质的检测，来评价最终产物是否达标；

最终产物达标的标准为：对最终产物进行高分子杂质的检测，若无高分子杂质检出即为达标；并评价超滤应用于高分子杂质去除的合理性。

所述的超滤过程中各工序的产物为超滤前药液、超滤后药液以及超滤膜截留的残留液。