[发明专利]一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氮唑类抗真菌化合物及其制备方法和应用。

背景技术

近年来，随着广谱抗生素、抗肿瘤药物、免疫抑制剂的广泛应用，腹膜透析、器官移植、放射治疗的普遍开展，以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白色念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等机会性深部真菌感染的发病率急剧上升。深部真菌感染在临床上已上升为第三大感染性疾病，严重威胁着人类的生命健康。深部真菌感染可由真正致病性真菌及其条件致病性真菌引起。前者多由外界经肺侵入而致病，目前这类疾病在我国较少见；后者主要包括白色念珠菌、新型隐球菌和烟曲霉菌等，它们属于正常的体内菌群成员，正常情况下不引起疾病，但当机体免疫力低下时却能致病。目前，白色念珠菌，烟曲霉菌和新生隐球菌造成的内脏器官和血液循环系统感染，致残率和致死率一直居高不下。因此，抗真菌药物研究己成为当今世界药物研究的一大热点。

氮唑类化合物是目前临床上应用最广泛的抗真菌药。氮唑类抗真菌药物属于细胞色素P450-14α甾醇去甲基化酶（CYP51或P450-14DM）抑制剂，其能与细胞色素P450结合，主要抑制真菌细胞中羊毛甾醇在细胞色素P450加单氧酶催化作用下的14位去甲基反应，阻断麦角甾醇的生物合成，使真菌细胞中羊毛甾醇蓄积，麦角甾醇缺乏，达到抑菌作用(Koltin Y,Hitchcock CA.Progress in the search for new triazole antifungal agents.Curr Opin Chem Biol.1997,1:176-182.)。1969年氮唑类抗真菌药物克霉唑及咪康唑的问世，引起了全世界药物化学家们的极大兴趣，其作用机理的深入研究，使得氮唑类药物得到了飞速发展，酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等抗真菌药物相继问世。特别是1990年氟康唑的问世，是氮唑类抗真菌药物研究的一个重要里程碑。氟康唑既可静脉注射，又可口服给药，在临床上的应用日益广泛，已成为治疗局部和深部真菌感染的一线药物。

近年来，氟康唑衍生物的合成已成为抗真菌药物研究中的热点，国内外许多科研机构都在进行该方面的研究。目前，已有数以千计的衍生物被合成，并发现了一些抗真菌活性优于氟康唑的化合物，其中部分化合物已上市或进入临床试验阶段。泊沙康唑（Posaconazole）是一带手性侧链的广谱抗真菌药物，由美国Schering-Plough公司研制上市，是第一个被FDA批准的用于预防由侵袭性曲霉菌引起病变的抗菌药物，对包括念珠菌、隐球菌和曲霉菌在内的多数致病真菌的活性均优于伊曲康唑(Keating GM.Posaconazole.Drugs,2005,65(11):1553-1567.)。美国Pfizer公司研发的活力康唑已于2002年8月首次在美国上市，用于致死性深部真菌感染治疗。活力康唑（Voriconazole）被认为是氟康唑结构改造中最成功的一个，它对包括耐氟康唑菌株如克柔念珠菌、近平滑念珠菌等深部致病真菌均有较强的活性(Van Epps HL,Feldmesser M,Pamer EG.Voriconazole inhibits fungal growth without impairing antigen presentation or T-Cell activation.Antimicrob Agents Chemother.2003,47(6):1818-1823.)。日本Eisai公司研制的拉夫康唑（Ravuconazole）对念珠菌的活性高于氟康唑和伊曲康唑，并且对氟康唑耐药的白色念珠菌、克鲁斯念珠菌等具有较高活性(Fung-Tomc JC,Huczko E,Minassian B,et al.In vitro activity of a new oral triazole,BMS-207147(ER-30346).Antimicrob Agents Chemother,1998,42(2):313-8.Moore CB,Walls CM,Denning DW.In vitro activity of the new triazole BMS-207147against Aspergillus species in comparison with itraconazole and amphotericin B.Antimicrob Agemts Chemother,2000,44(2):441-443.)。这些新化合物的发现，使得氮唑类抗真菌药物的研究得到进一步的发展。然而，目前临床上应用的氮唑类抗真菌药物在长期大量使用过程中，其耐药性问题也日益突出。因而迫切需要开发新一代高效、低毒、广谱的氮唑类抗真菌药物。