[发明专利]一种治疗缺血性心脑血管疾病的新化合物

说明书

技术领域：

本发明属于化合物的医药领域，涉及一种吡啶并噻吩的新化合物及其盐，并公开其其制备方法和用途。

背景技术：即为广义的脑梗塞，是指突然发生的脑组织局部供血动脉血流灌注减少或血流完全中断，停止供血、供氧、供糖等，使该局部脑组织崩解破坏。缺血性脑卒中的主要原因为：①动脉粥样硬化所致血栓栓塞；②心脏来源的栓子所致脑栓塞；③各种原因引起的血管炎、血管损伤以及外伤等。缺血性脑卒中一般在夜间睡眠中发病，常为次晨起床时发现肢体无力或偏瘫，多无意识障碍，血压可正常或偏高，可有动脉硬化史。缺血性脑卒中占脑卒中病人总数的60％～70％，主要包括脑血栓形成和脑栓塞。前者由于脑动脉系统中的粥样硬化和血栓形成使动脉管腔狭窄或闭塞导致脑组织局部动脉血流灌注减少或中止所引起的局部脑组织坏死。缺血性脑卒中的治疗药物：第一类是血管扩张药(如潘生丁等)。过去认为只要药物能使脑血管扩张，便可以使血液从堵塞的血管中多流些过去。却发现扩张血管药非但做不到这一点，还会使病变部位的血液反流到健康的脑组织里去(此称为脑内盗血综合征)，所以已不主张用此类药。第二类是改善微循环、扩充血容量的药物(如低分子右旋糖酐等)。目前此类药用得较多，但是有心脏病的病人应慎用，否则可能会引起心力衰竭。第三类是溶解血栓的药物(如尿激酶等)。应用此类药如果能达到溶解栓子的目的是最为理想的，可是全身静脉用药时往往需要大剂量，有时会造成出血的危险性。现在多向病人推荐使用介入治疗，就是通过导管把药物直接注入梗死的部位来溶解栓子，但采取此治疗方法的前后都要做一次脑血管造影，这本身就又有一定的危险性，何况介入治疗要求病人在得病后6小时内进行，有时往往已错过时机。第四类是抗凝治疗(如肝素等)。这类药物能防止血液凝固，但使用时要每天查凝血酶原时间和活动度，条件较差的医院无法进行。此外抗凝治疗也有出血的危险性。第五类是使用钙离子拮抗剂(如尼莫地平等)。这类药物可以防止钙离子从细胞外流入细胞内，起到轻微扩张脑血管，保护脑细胞，增加脑细胞利用氧和葡萄糖等作用。第六类是防止血小板凝聚的药(如阿司匹林等)。血小板的凝聚往往是脑血栓形成的开端，如果能有效地阻断血小板的凝聚，也许能防止血桂进一步形成。目前这类药物在世界上应用得十分广泛，但与其说是作为治疗药物还不如说是作为预防药物更为恰当，因为脑卒中的急性期使用这类药物效果并不理想。

发明内容：

本发明的目的是提供一种用于缺血性脑卒中的新化合物，及其制备方法和用途。

为了实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：

上述化合物中2a和2b、3a和3b、7a和7b、8a和8b、9a和9b分别指R₁＝F和Cl时各自不同的化合物，为a时R₁＝F，为b时R₁＝Cl。

通过动物试验证明，具有较好的减少大鼠脑缺血梗塞体积的作用，而安慰剂组没有减小大鼠脑缺血梗塞体积的作用，不能改善脑缺血的症状，也不具备改善睡眠的作用，本发明中化合物则具有很好的改善脑缺血症状的作用，并且能够改善动物的睡眠状态。

更有意义的事情是该化合物的钠盐具有较好的水溶性，能够制备成注射液，用于治疗缺血性心脑血管疾病，我们知道很多脑卒中的病人是不能服用口服固体制剂的，有的处于昏迷状态，因此对于这种为重病人来讲，使用注射液的治疗颇为必要。

制备成注射液用于治疗，需要满足以下条件：1、水溶性好。虽然非水溶性物质可以通过环糊精饱和、增溶、助溶来制成混悬液，但使得临床上的治疗风险加大，因为这些辅料可以导致过敏反应的可能性大大增加，这对于一个正在昏迷状态的患者来讲是非常危险的。2、具有较好的局部安全性，对于局部及血管没有刺激性。

发明中所述化合物的钠盐具有较好的水溶性，经过局部刺激性实验证明没有血管刺激性，可用于制备注射液，治疗缺血性心脑血管疾病，同时经过药效试验表明具有显著的减少小鼠梗赛面积的作用。

具体实施例：

实施例1：各化合物的制备：

由于本文所述化合物有很强的连贯性，为了详细、准确、方便地描述各化合物制备方法，将其以1个实施例来表达，下述的合成路线各化合物下方表明化合物的序号，为更加简明的阐述，在下面的制备方法中以序号代替：

(1)、化合物2a和2b的合成：