[发明专利]神经保护肽

说明书

本发明的技术领域和背景技术

在一些实施方案中，本发明涉及神经保护肽试剂及其用途。

神经退行性紊乱（例如阿尔茨海默氏疾病(AD)、帕金森氏疾病(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和Huntington疾病(HD)）是成人发作的、慢性的、进行性且不可逆转的严重丧失能力的疾病，其中存在神经元的结构和功能的进行性丧失，包含神经元的死亡。

阿尔茨海默氏疾病（AD）是最普遍的神经退行性紊乱，其可表征为认知功能的进行性丧失。AD的组织病理学定义为蛋白质的异常，即，蛋白斑和神经元纤维的缠结，这是分别由淀粉样肽-β(Aβ)和过度磷酸化Tau蛋白的沉积所导致的。这些病理学伴随有神经元和白质的丧失、嗜刚果红血管病、炎症和氧化性损伤[1]。炎症在AD中的作用可通过老年斑周围的小神经胶质细胞形态学的改变以及神经胶质过多症来证明[2]。Aβ肽是由β-淀粉样肽前体蛋白质（APP）通过初始β-分泌酶切割、然后通过γ-分泌酶（在其催化核心与早老素1形成蛋白质络合物）的膜内消化而生产的。所得的肽被分泌并沉积在AD定义的淀粉样蛋白斑中[1]。

帕金森氏疾病(PD)是在大脑的黑质密部中多巴胺能神经元的选择性退化所导致的慢性进行性的神经退行性疾病。症状包含运动神经相关的情况，包含运动的震颤、肌张力增高、迟缓、以及姿势不稳定。自主功能障碍以及感觉和睡眠困难为非运动神经的症状。认知和神经行为的问题（包含痴呆）在疾病的晚期是普通的。PD通常在大约60岁显现，但是存在年轻人发作的情况。PD的主要病理学特征为黑质（更具体而言为密部的腹侧部）中的细胞死亡，从而到患者死亡时影响了至多70%的细胞[3]。

CD44编码了I类跨膜蛋白质家族，其由广泛的选择性剪切和翻译后修饰得到。变化位于蛋白质的最接近细胞外膜的部分，并且由变体外显子V2（在小鼠中为V1）至V10编码[4]。CD44为透明质酸（HA）的主要细胞表面受体，但是其还显示出与诸如胶原蛋白、纤维连接蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白和骨桥蛋白之类的蛋白质结合[5]。对于使淋巴细胞循环至炎症位点处的募集而言，CD44是必须的[6,7]。CD44S是最普遍的形式，并且大多数类型的细胞所表达，其中所述的CD44S不包含任何变体外显子[8]。CD44变体蛋白质大多与癌症和自体免疫疾病（例如类风湿性关节炎[10]和多发性硬化[11]）相关报道[9]，其中包含10个变体外显子中的一个或多个。CD44剪接变体所提示的一种独特的功能为参与信号传导。例如，显示CD44V6对于通过酪氨酸激酶（例如c-Met[12]和VEGFR-2[13]）的信号发射而言是必须的。

在大脑中，CD44主要在白质的星形胶质细胞中发现[14-18]。与此不同的是，包含外显子V4、V5和V10的CD44变体局限于神经元[17]。此外，在短暂性前脑缺血后的海马体中，在活化的小神经胶质细胞中发现了CD44的表达[19]。当Akiyama et al报道了CD44阳性星形胶质细胞的特定子集（其数量在AD的大脑中急剧升高）时，CD44首次与AD相关提及[14]。由于发现CD44对于视网膜神经节细胞的轴突是必须的，报道了CD44在CNS再生中的潜在作用[20]。由于与大脑中动脉阻塞后的野生型小鼠的梗塞面积相比，CD44缺陷型小鼠的梗塞面积减小，CD44在缺血性脑损伤中起到作用[21]。Lammich et al[22]报道，CD44通过早老素依赖的分泌物完成双重膜内分裂，其中所述的分泌物释放出细胞外结构域和用于推定的核信号发射的CD44细胞内结构域[22]。

WO2009007934教导与非AD个体相比，在AD患者的海马体中，剪接变体CD44V3、CD44V6和CD44V10的表达显著升高。

发明概述

根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了用于治疗有需要的受试对象的神经退行性紊乱的方法，包括：向受试对象给药治疗有效量的分离的肽，该肽包含CD44V10氨基酸序列的至少3个氨基酸和不超过CD44V10氨基酸序列的100个氨基酸，并且包含神经保护活性，由此治疗神经退行性紊乱。

根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了用于治疗有需要的受试对象的神经退行性紊乱的方法，包括：向受试对象给药治疗有效量的分离的肽，该肽包含CD44V6氨基酸序列的至少3个氨基酸和不超过CD44V6氨基酸序列的100个氨基酸，并且包含神经保护活性，由此治疗神经退行性紊乱。