[发明专利]一种治疗癌症的复合物

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及治疗癌症的药物。

背景技术

肝癌发病率高、进展快、恶性程度高^[1]，是世界上最常见的恶性肿瘤之一，发病率在全世界范围内位居第五^[2，3]。目前在中国，肝癌是第2大常见恶性肿瘤，位于癌症死因顺位的第二位，每年约有36万新发癌症患者，而每年有大约35万患者死于肝癌，严重威胁人们的健康^[4]。据2000年世界卫生组织的统计数据，全世界每年新发肝癌病例约56万例，其中大部分为亚洲患者，而我国的发病数占亚洲总数的2/3以上，为肝癌高发区。肝癌患者若未能接受治疗，预后很差，1年生存率仅为29％，因此肝癌被称为“癌中之王”。

最近二三十年，肝癌的诊治取得了较大的进展，涌现许多新的治疗技术，包括外科采用的肝切除术、肝移植术和肝动脉栓塞化疗术等。对于可以手术治疗的患者，应优先选用手术治疗，然而在临床工作中，80％原发性肝癌在确诊是已存在肝内播散、远处转移或伴严重的肝硬化，不能手术治疗，此时，系统性化疗在内的非手术疗法可以提高患者的生活质量或延长生存期。全身性化疗由于其副作用大，效果不理想，临床应用受限，目前以局部化疗常用，包括经导管肝动脉栓塞化疗(TACE)，手术肝动脉置管(HAI)和/或门静脉置管(PVI)化疗，腹腔化疗等。

化疗是肝癌治疗的重要手段之一，单药化疗包括蒽环类抗瘤药、氟尿嘧啶类、喜树碱、铂类、吉西他滨等，但自上世纪50年代以来，单药治疗有效率不高于20％，目前肝癌化学治疗还没有很有效的方法^[5]，现在一般不提倡单独应用。如阿霉素(ADM)为最早开发的蒽环类药物，是目前临床应用最多的肝癌化疗药物之一，其治疗HCC的有效率仅为16％，且毒副反应相当的严重^[6]。目前多采用联合化疗方案，如以ADM(E-ADM)和/或PDD为基础的联合方案；以E-ADM PDD和5-FU组成的ECF方案；还有以L-OHP为主的联合方案如XELOX方案^[7]及GDMOX方案^[8]等。但是一些破坏性更大的联合化疗不仅不能提高疗效，反而会降低患者生存率^[9]。化疗药物的低疗效一直是肝癌和其它癌症治疗的瓶颈。这主要是由于化疗药物的耐药性强和选择性差，化疗效果一直不理想^[10]。化疗药在杀死癌细胞的同时也杀死了正常细胞，导致病人难以忍受的副作用，预后也较差，严重影响病人的生活质量。目前对于肝癌的联合化疗效果依然没有很好的药物组合，寻找合适的药物组合在不增加药物对正常细胞毒副作用的情况下，提高化疗药物的治疗剂量是我们研究的目标。

研究报道阿霉素作用机制与钙离子有关，阿霉素扰乱钙离子稳态，引起线粒体钙离子超载^[11]。钙离子是细胞内普遍存在的一种物质，参与调控细胞内许多的过程。细胞内静息状态的钙离子浓度为100nM，细胞内外钙离子浓度相差大约20000倍^[12]。在细胞膜上存在钙离子通道和钙泵，钙离子通过钙离子通道进入细胞，钙泵则是将胞内钙离子泵出细胞外。在细胞内部细胞质和细胞器之间也存在一个钙离子浓度梯度，如肌浆/内膜内质网，一个细胞内钙库，钙离子含量在100μM～500μM之间。内质网膜上含有丰富的钙离子转运蛋白将钙离子运进或运出内质网，内质网钙离子排空与细胞死亡有关。而线粒体，不同于内质网另一个钙离子承载体，钙离子容量要小的多，是个更敏感的钙离子调节体，线粒体钙离子的超载是细胞坏死和凋亡的启动子。钙离子信号产生于钙离子通道的释放或钙离子转运体的激活^[13]。胞内外钙离子的平衡由胞内缓冲体系，泵和交换器共同维持着^[14]。

过去几十年的研究，对于体外培养的单个细胞和细胞系不同条件下钙离子信号机制的研究已经很明确^[15]。钙离子与肿瘤的关系越来越清晰，肿瘤细胞的转移、翻译、分化、细胞周期及细胞凋亡都受到钙离子的调控^[16]。我们知道，即使是相对轻微的扰乱钙离子稳态，可以导致致命的后果，其调节是十分复杂且精密的，由细胞膜三个主要的膜相关蛋白钙离子通道、钙泵和交换器共同调控^[17]，这些膜相关蛋白的同工酶负责胞内钙离子的降低和升高^[18]，维持胞内外钙离子交流。