[发明专利]FK506-A化合物在制备免疫抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体地说涉及大环内酯类FK506-A化合物的医药用途。

技术背景

FK506（Tacrolimus）是筑波链霉菌（Streptomyces tsukubaensis）产生的大环内酯类化合物，其目前被用于制备免疫抑制类药物。该化合物的分子式为C₄₄H₆₉NO₁₂，分子量为804.02，其分子内具有23元的环状结构，其结构式如下：

据文献报道，FK506性质不稳定，可发生异构化反应，产生同分异构体（Tetrahedron Letters，Vol31，No.45，pp6477-6480，1990）。将结构如式（1）所示的异构体命名为FK506-A化合物。

式（1）

目前的研究中，FK506-A被认为是FK506不稳定产物，因此鲜有人对其进行深入的探讨和研究。

发明内容

本发明的目的就是提供一种FK506-A化合物的医药用途，具体地说是FK506-A化合物在制备免疫抑制剂中的应用。

本发明人经研究发现，FK506-A化合物对机体的免疫反应具有良好的抑制活性，可用于治疗、预防器官移植抗排斥反应以及用于治疗自身免疫疾病（如类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血贫血）。

为此，本发明首次提出结构如式（1）所示的FK506-A化合物

式（1）

在制备免疫抑制剂中的应用。

上述免疫抑制剂可以是器官移植抗排斥药物或治疗自身免疫性疾病的药物制剂。

所述的治疗自身免疫性疾病的药物制剂可以是治疗类风湿性关节炎、红斑狼疮、皮肤真菌病、膜性肾小球肾炎、炎性肠病或自身免疫性溶血性贫血疾病中的任意一种药物制剂。

另外，FK506-A还可作为新型大环内酯类免疫抑制化合物的前体。

FK506-A化合物在用于制备口服药物制剂时，首先以该化合物为活性成分与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊剂、片剂的等形式给药。在制备非经口服给药的药物制剂时，可以该化合物为活性成分，与药学上可接受的制剂载体按照常规制剂方法制备注射液、输液剂或乳剂等形式的药物制剂。

以FK506-A化合物为活性成分制备成的免疫抑制剂，可经口服或不经口服给药，施用量可根据给药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的种类、疾病的严重程度等情况的不同而各有不同。对成年人来说，每天10---20mg比较合适。

本发明所述FK506-A化合物的制备方法为：

a、将FK506于110-150℃下加热2-25分钟，得到FK506-A粗品；

b、向FK506-A粗品中加入有机溶剂，溶解后加入硅胶，搅拌均匀后干燥，得到干样；

c、将干样加入装有硅胶的层析柱中，加入洗脱溶剂进行洗脱，收集经HPLC测定纯度≥75%的洗脱液，浓缩至干，所得固体进行结晶得到结构如式（1）所示FK506-A纯品。

上述b步骤所述有机溶剂为氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、乙酸丁酯、丙酮、乙醇、甲醇中任意一种。优选氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、甲醇中任意一种。

c步骤所述洗脱溶剂为石油醚、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、乙腈、乙酸丁酯、丙酮、乙醇、甲醇中任意一种或几种的混合液，优选石油醚、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、乙腈、丙酮中任意一种或两种的混合液。

附图说明

图1是FK506-A的液相-质谱图。

图2是FK506-A的¹HNMR谱图。

图3是FK506-A的¹³CNMR谱图。

图4是FK506-A的HMQC谱图。

图5是FK506-A的HMBC谱图。

图6是FK506-A的¹H-¹H cosy谱图。

以下通过具体实施方式对本发明内容作进一步的说明，但并不以任何方式意味着对本发明进行限制。下列实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。

具体实施方式

实施例1FK506-A化合物的制备