[发明专利]一种左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐及制备方法

说明书

技术领域  本发明涉及一种治疗老年痴呆的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐及其制备方法。 

背景技术

阿尔茨海默病即所谓的老年痴呆症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例，年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1％，而85岁人群的患病率为30％。 

老年痴呆症已经严重影响到老年人的生存质量，威胁他们的生命安全。市售的治疗或预防老年痴呆症的药物疗效不够确切，临床上迫切的需要一种疗效确切的能够治疗或预防老年痴呆症的药物。 

复旦大学仇缀百教授的中国专利申请200710038209.7公开了一种有治疗痴呆作用的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯及其盐酸盐，以及它们的制备方法。在该专利申请文献中，左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐的制备分三步，第一步拆分美普他酚，第二步制备左旋美普他酚苯氨基甲酸酯，第三步制备左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐。其中，第一步美普他酚拆分包括碱化步骤，乙醚做溶剂；第二步包括将含左旋美普他酚苯氨基甲酸酯的溶液，用稀氨水调节至碱性，用乙醚提取，无水硫酸钠干燥。第三步左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐的制备方法是将左旋美普他酚苯氨基甲酸酯溶于无水乙醚中，滴加HCl-无水乙醚溶液。 

以上三个步骤都使用了易燃易爆的乙醚做溶剂或萃取剂，不适合工业生产。且第三步所用HCl-无水乙醚难以制备和储存，工业化生产不易实施和控制。 

发明内容

本发明的发明目的是：提供一种具有较高活性的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯的盐，以及该盐的适于工业应用的制备方法。 

经过大量的筛选，我们发现了具有更高活性的治疗老年痴呆的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。 

本发明的技术方案是：一种治疗老年痴呆的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。 

本发明左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的制备方法，其特征在于， 

第一步  拆分美普他酚得左旋美普他酚。以无水乙醇做溶剂，L-(-)-二苯甲酰酒石酸做拆分剂，拆分消旋美普他酚得左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐。用甲醇重结晶左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐，然后用乙酸乙酯做溶剂，用氨水碱化溶液，调节溶液pH值在9左右，得左旋美普他酚。 

第二步  左旋美普他酚苯氨基甲酸酯的合成。 

在左旋美普他酚的无水乙酸乙酯溶剂中，加入异氰酸苯酯，制备左旋美普他酚苯氨基甲酸酯。 

第三步  左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐的制备。 

在左旋美普他酚苯氨基甲酸酯的丙酮溶液中，加入L-(+)-酒石酸，制备左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。 

本发明的技术方案，其特征在于，左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐在治疗老年痴呆药物中的应用。 

本发明的技术方案，一种治疗老年痴呆的组合物，可制备成吸入剂，其特征在于，含有左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。 

本发明的技术方案，一种治疗老年痴呆的的组合物，可制备成注射剂，其特征是含有左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐。 

本发明化合物可以按医药行业常规的制备方法制成吸入剂或注射剂，采用吸入剂或注射剂常用辅料。 

本发明化合物用量为：给药剂量单次为20～600μg/kg体重，一日2～4次。 

本发明的有益效果是为临床提供了一种高活性的左旋美普他酚苯氨基甲酸酯-L-(+)-酒石酸盐；以及易于工业化生产的该盐的制备方法，该制备方法安全、简便，环境友好。其中第一步拆分步骤与现有技术相比，简化了拆分过程的加料操作以及左旋美普他酚-L-(-)-二苯甲酰酒石酸盐的重结晶操作，缩短了反应时间，提高了工作效率；第二步改善了左旋美普他酚与异氰酸苯酯的反应环境，避免了强碱氢化钠的使用，操作更加安全可控，成本更低，更适合工业化生产。 

附图说明

图1：腹腔注射左旋美普他酚苯氨基甲酸酯酒石酸盐、左旋美普他酚苯氨基甲酸酯盐酸盐、他克林等在Morris水迷宫定位航行试验中对小鼠学习记忆能力的改善作用。