[发明专利]一种复合载药血管支架及其制备方法

说明书

技术领域

本发明的技术方案涉及血管支架，具体地说是一种复合载药血管支架及其制备方法。

背景技术

为了方便书写，先列出下面所用英文缩写对照的中文术语名称：ISR-支架内再狭窄，VSMC-平滑肌细胞，RS-再狭窄，DES-药物洗脱性支架，VEC-血管内皮细胞，HA-羟基磷灰石，VEGF-血管内皮细胞生长因子，RAPA-雷帕霉素，HP-肝素，PLGA-聚乳酸－羟基乙酸共聚物，PBS-磷酸盐缓冲液。

心血管疾病是目前威胁人类健康的重大疾患之一，而冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）是心血管疾病中最为重要的组成部分。最初对冠心病的治疗主要依靠药物治疗，但其疗效不佳，且需长期服药。目前，金属支架（如不锈钢支架、Ti合金支架等）植入术由于其良好的治疗效果，是治疗冠心病最为有效的方法之一，已经成为冠状动脉血运重建的主要治疗手段，挽救了千万人的生命。然而，ISR的发生率仍然高达22～32%，严重影响了血管支架植入术后的安全性和长期稳定型。ISR发生的原因很多，目前普遍的观点认为，血管在支架植入时受到损害，局部开始有血小板聚集和炎症反应，进而在众多体液因子的作用下发生VSMC增殖，产生细胞外基质增多以及向血管内膜移行，构成增生的内膜组织，造成支架植入术后的早期再狭窄发生。

为了抑制新生内膜增生和RS（包括ISR和支架边缘RS）的发生率，众多科研工作者开展了大量研究，对支架本身进行革新，开发出了诸如DES、可降解支架、有机或无机材料涂层支架和高分子支架新型支架，以提高血管支架植入的稳定性和安全性。

与其他支架相比，DES由于在支架表面负载了抑制VSMC增殖的药物，能抑制早期的VSMC增生，从而降低再狭窄的发生率。目前，DES的应用有效降低了支架植入术后的RS发生率，但另一问题随之而来，抑制VSMC增生的药物同时也阻止了VEC的生长，抑制了新生内膜的形成，支架长期不能被内皮覆盖，药物的剂量越大、发挥作用的时间越长，对组织的渗透作用越大，内皮化作用越差，造成支架晚期贴壁不良，进而引起血小板聚集，从而增加支架内晚期血栓的发生率。为此，有研究者提出在支架表面负载促进血管表面愈合的药物（如血管内皮细胞生长因子、释放一氧化氮药物、雌二醇等）以促使血管支架植入后快速愈合，改善内皮化效果。然而，这些药物不能消除支架植入后的炎性反应，且其在促进VEC生长的同时对VSMC增殖也有一定的促进作用，对早期RS的预防效果不佳。为此，又有人提出将抑制VSMC的药物及促进VEC的药物同时负载于支架表面，但是，两种药物的相互影响对两者的有益效果均有所抑制，无法取得满意的效果。另一方面，在光滑的金属支架表面涂覆的载药层与基体结合力较差，在支架撑开时容易由于变形导致载药层的剥离与脱落，造成支架表面药物覆盖不完整，影响使用效果。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种复合载药血管支架及其制备方法，是一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架及其制备方法，克服了现有技术中将抑制VSMC的药物及促进VEC的药物同时负载于血管支架表面时相互影响对两者的有益效果均有所抑制，以及在光滑的金属支架表面涂覆的载药层与基体结合力较差，在血管支架撑开时容易由于变形导致载药层剥离与脱落，造成支架表面药物覆盖不完整的缺点。

本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：一种复合载药血管支架，是一种飞秒激光图案化梯度复合载药血管支架，在金属支架表面有用飞秒激光加工出与负载药物具有良好润湿性的表面显微结构，再在该金属支架表面上有共沉积的HA及VEGF而形成的HA载VEGF药物层，又在该VEGF药物层上涂敷有抑制VSMC增殖的药物涂层或抑制VSMC增殖的＋抑制血小板聚集即抗凝血的药物涂层。

上述一种复合载药血管支架，所述飞秒激光图案是由尖峰、条纹、孔洞和颗粒组成的显微图案。

上述一种复合载药血管支架，所述金属支架是316L不锈钢支架、钴铬合金支架或Ti合金支架。

上述一种复合载药血管支架，所述抑制VSMC增殖的药物为RAPA或紫杉醇，防止血小板聚集即抗凝血的药物为HP。

上述一种复合载药血管支架的制备方法，步骤如下：

第一步，血管支架表面负载药物溶液的配制

负载药物溶液成分的配比为：