[发明专利](4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及的是(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪及它们的盐酸盐的合成，它们是正电子药物[¹¹C]-(+)-PHNO和[¹⁸F]-(+)-F-PHNO的关键前体化合物和标准对照品。

背景技术

(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇及其盐酸盐，其是正电子药物[¹¹C]-(+)-PHNO和[¹⁸F]-(+)-F-PHNO的关键前体化合物，其化学结构式如下：

(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪及其盐酸盐，其是正电子药物[¹¹C]-(+)-PHNO的标准品对照物，其化学结构式如下：

以2-氨基-7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料制备PHNO已有报道：Prous,J.等人（Drugs Fut,1989,14,(10):951)报道的是以2-氨基-7-甲氧基-1-萘满酮为底物，经过酰胺化，硼氢化钠还原，成环，氢化铝理还原，取代，吡啶盐酸盐脱甲基得到产品。J Med Chem,1984,2,(12):1607报道的是以7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，经过成肟，加氢还原，酰胺化，硼氢化钠还原，氢化铝理还原，酰胺化，成环，氢化铝理还原，吡啶盐酸盐脱甲基得到产品。

以上所述的PHNO的制备方法存在如下缺点：

（1）上述报道中没有合成手性纯PHNO产品的清晰描述;

（2）最后一步脱甲基产率很低，仅只有25%，而且需要高温200℃进行操作；

发明内容

本发明的目的是提供(4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇的化合物和(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪以及它们的盐酸盐的合成方法。

具体技术方案如下：

一种(4aR,10bR)-9-甲氧基-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪的制备方法，包括以下步骤：

1）N₂或氩气保护下，将叔丁醇钾、乙醚和醇类溶剂回流反应1~10h；冷却到0~10℃，开始滴加入7-甲氧基-1-萘满酮和亚硝酸异戊酯的乙醚溶液，1.5~5h加完，随后反应3~20h，得到化合物1，可以进一步将产品抽滤，用不良溶剂洗涤，调到酸性，析出固体，再经过抽滤，滤饼用水洗涤，抽干，室温晾干，其中7-甲氧基-1-萘满酮：亚硝酸异戊酯：叔丁醇钾=1:1~1.5:2~4（摩尔比）；

2）N₂或氩气保护下将步骤1）所得化合物1加入到醚类溶剂中溶解，加入Boc₂O酸酐，催化剂，0-40℃下与氢气反应4~24h，得到化合物2，可以进一步将产物过滤旋干得固体，再重结晶纯化。化合物1与氢化试剂的摩尔比为优选1:0.01~1，化合物1与Boc₂O的摩尔比优选为1:2~5，催化剂优选Pd/C、Pd/BaSO₄或Pd(OH)₂/C中的一种，其中Pd含量为5%或10%。

3）将步骤2）所得化合物2溶于醇类化合物中，冷却至0-10℃，开始投入硼氢化钠固体，加毕升至室温反应1~6h，得到化合物3，其中化合物2与硼氢化钠的摩尔比为1:1~25，可以进一步旋去产物中的醇类后加入水，用溶解性较好的非质子溶剂萃取，旋干，结晶处理。

4）将步骤3）所得化合物3和手性拆分剂缩合的得到化合物4，经柱分离得到单一构型的手性固体化合物5，其中化合物3与手性拆分剂的摩尔比为1:2~3，拆分剂优选(S)-(+)-α-甲氧基苯乙酸、(R)-(-)-α-甲氧基苯乙酸、(R)-(+)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸、(S)-(-)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯乙酸中的任意一种。柱分离采用本领域技术人员熟知的手段，优选柱层析分离条件:硅胶(300-400目),洗脱剂二氯甲烷:乙酸乙酯=4:1。