[发明专利]四氢-β-咔啉-3-甲酰脂肪链胺、其制备、纳米结构、免疫抑制作用及应用

说明书

技术领域

本发明涉及通式I的6种具有免疫抑制活性的脂肪链胺修饰的咔啉羧酸类似物，式中n＝6、8、10、12、14或16。本发明还涉及它们的制备方法。本发明进一步涉及它们的纳米结构。本发明通过研究所述的饱和脂肪链胺修饰的咔啉羧酸类似物对脾淋巴细胞丝裂原增殖反应的抑制作用以及对小鼠耳后心肌移植后的存活时间，进一步涉及了它们的优秀免疫抑制作用。在制备免疫抑制药物中通式I的6种具有免疫抑制活性的脂肪链胺修饰的咔啉羧酸类似物具有广泛的应用前景。本发明属于生物医药领域。

背景技术

数千年前，人们就曾设想用正常的器官组织来置换病变的器官组织，但20世纪前的移植除角膜移植外，大部分是失败的。直到20世纪40年代，英国外科医生Mdewaar应用家兔皮肤移植的实验模型，初次论证了器官组织移植中出现的排斥反应本质上是一种免疫应答反应，从而奠定了移植免疫学的基础。80年代以后，有效的免疫抑制剂如环抱素A及FK506等的发现及应用，使移植器官的存活时间进一步延长，但是许多有效的免疫抑制剂有着广泛的毒性，因此，开发新型的免疫抑制剂一直是医药界的研究热点。

2-氨基-[2-(4-辛基苯基)乙基]-1，3-丙二胺盐酸盐(简称FTY720)是一种来源于冬虫夏草的新型免疫抑制剂。发明人认识到，从结构上看FTY720属于咔啉羧酸。发明人根据长期从事咔啉羧酸研究的经验，认识到它不同于环孢素A、他克莫司以及雷帕霉素，应当具有免疫抑制效果明显，毒副作用低等特点。于是，发明人进一步认识到FTY720是免疫抑制剂的优秀先导结构。

在长期研究中，发明人还认识到用饱和脂肪链胺修饰咔啉羧酸能够形成纳米结构。纳米结构可以改善被修饰的咔啉羧酸的疗效。根据这些认识，发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供通式I代表的6种3S-1，1-二羟甲基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰饱和脂肪链胺，式中n＝6、8、10、12、14或16。

本发明的第二个内容是提供通式I代表的6种3S-1，1-二羟甲基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰饱和脂肪链胺的制备方法，具体的包括以下步骤：

(1)在水和浓硫酸存在下，色氨酸和1，3-二羟基丙酮生成3S-1，1-二羟甲基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸；

(2)在二环己基羰二亚胺、N-羟基苯并三氮唑、二氯甲烷存在下将3S-1，1-二羟甲基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸与饱和脂肪胺缩合，生成3S-1，1-二羟甲基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰饱和脂肪链胺。

本发明的第三个内容是测定通式I代表的6种3S-1，1-二羟甲基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰饱和脂肪链胺的纳米结构。

本发明解决的第四个内容是，评价通式I代表的6种3S-1，1-二羟甲基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰饱和脂肪链胺的对小鼠脾淋巴细胞对丝裂原的增殖反应的抑制作用。

本发明解决的第五个内容是，评价通式I代表的6种3S-1，1-二羟甲基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰饱和脂肪链胺对小鼠耳后心肌组织移植存活时间的影响。

附图说明

图1通式I的6种3S-1，1-二羟甲基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-甲酰脂肪链胺的合成路线.i)水，浓硫酸；ii)CH₂Cl₂、DCC、HOBt和NMM；2a中n＝6，2b中n＝8，2c中n＝10，2d中n＝12，2e中n＝14，2f中n＝16.

图22a的透射电镜照片.

图32b的透射电镜照片.

图42c的透射电镜照片.

图52d的透射电镜照片.

图62e的透射电镜照片.

图72f的透射电镜照片.

缩略术语

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1制备3S-1，1-二羟甲基-2，3，4，9-四氢-β-咔啉-3-羧酸(1)