[发明专利]一种多孔铁基催化剂及其应用

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种多孔铁基催化剂及其应用，尤其是在制备(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇中的应用。

（二）背景技术

抑郁症是近几年发病率较高的精神障碍性疾病。据世界卫生组织统计，我国约有3600万抑郁症患者（2009年），28.7万人由于抑郁而自杀，可见抑郁症已成为危害人类生命安全的重大疾病，给人们的身心健康、家庭和社会造成严重危害。

治疗抑郁症的药物有十余种，其中度洛西汀是最新的药物。2002年9月美国FDA批准抗抑郁药度洛西汀(Duloxetine)上市，2004年9月美国FDA又批准了度洛西汀的补充适应症（用于治疗糖尿病性外因神经疼痛）。目前度洛西汀主要用于治疗重型抑郁症，由美国Eli Lilly制药公司生产，国内没有生产厂家。

度洛西汀的化学名为(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺，其化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，与其他西汀类药物比较，度洛西汀起效快、疗效好。其化学结构式如下：

从度洛西汀的结构式可以看出，度洛西汀有手性碳，是旋光性化合物，对抑郁症有治疗效果的是其S型旋光异构体，目前人们只能利用S-(+)-扁桃酸拆分得到S型度洛西汀。主要的制备度洛西汀的方法按起始原料有下面四种：

1）以2-乙酰噻吩为原料

2-乙酰噻吩与二甲胺盐酸盐在多聚甲醛存在下发生Mannich反应，生成2-(β-N,N-二甲胺基丙酰噻吩，继而经硼氢化钠还原，S-(+)-扁桃酸拆分，再与1-氟萘发生烃基化反应，最后经氯甲酸酯脱N-甲基制得度洛西汀，总收率为37%。此类方法又可按照先形成单胺化合物还是肿胺化合物分成两条路线。

2）3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮为原料

以3-氯-1-(2-噻吩基)-丙酮为原料，先用硼氢化钠还原成3-氯-1-(2-噻吩基)-丙醇，用脂肪酶拆分成S异构体，再与碘化钠反应，继而与甲胺反应生成S-(+)-3-甲胺基-1-(2-噻吩基)-丙醇，最后与1-氟萘反应得度洛西汀。该方法反应条件温和，所用脂肪酶易回收，可多次使用，且拆分后的化合物e.e.值高，总收率为6.8%。

3）以2-噻吩甲酸为原料

用2-噻吩甲酸与草酰氯、乙烯基三丁锡反应制得1-(2-噻吩)-丙烯酮，继而与氯化氢加成得3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮，在手性催化剂氧氮硼杂啶的催化下还原成3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇，其余步骤同方法1、2，总收率为11.2%，e.e值可达85%。

4）以2-氯-1-(2-噻吩)-乙酮为原料

采用对映体汇聚合成，选择性高，总收率为16.8%。该类方法步骤烦琐，路线长，操作复杂，并且用到剧毒品氰化钠，不易于工业化生产。

比较各种方法，Scheme1和Scheme2中起始原料2-乙酰噻吩价廉易得，采用经典Mannich反应，合成路线短，反应条件温和，每一步收率都较高，S-(+)-扁桃酸拆分生产成本低，是工业化经典工艺。特别是Scheme2方法，不需要脱甲基化反应，避免了有毒试剂的使用，对药物合成有利。Scheme3无需脱甲基化，采用温和脂肪酶做催化剂，易回收，可多次使用，且拆分后的化合物e.e.值较高，但收率低。Scheme4中采用价昂的手性催化剂氧氮硼杂啶，导致生产成本高，不适合工业化生产。Scheme5虽然采用对映体汇聚合成，选择性高，但步骤烦琐、合成路线长、操作复杂、用到剧毒的氰化钠，对工业化生产极为不利。

综上所述，各种合成路线，总产率都较低，并且有的原料价格昂贵。而对于Scheme4而言，度洛西汀的关键中间体是(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，如果能研发一种制备成本相对低廉、具有高催化活性的催化剂，解决了上述手性中间体的合成，度洛西汀的手性合成，就不成问题。

（三）发明内容

本发明的首要目的是提供一种多孔铁基催化剂，该催化剂对于3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙酮催化加氢制备手性(S)-3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的反应具有高催化活性，且制备成本相对低廉。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种多孔铁基催化剂，其通过如下步骤制备：