[发明专利]一种Cdc42抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物，具体地涉及一种Cdc42抑制剂及其应用。

背景技术

细胞分裂周期蛋白Cdc42是小G蛋白的Rho GTP酶家族的一个亚类，是许多细胞生物学功能的重要调控蛋白。首次在Saccharomyces cerevisiae中发现，参与细胞极化，随后认识到其在细胞骨架重组、细胞的胞吞运输途径、细胞周期调控和细胞转录中都发挥着重要作用。与多数GTP酶一样，通过GDP交换为GTP结合实现信号转导，激活Cdc42。Rho GTP酶家族的这种核苷酸限制型构象之间的循环由3类重要蛋白调节：鸟嘌呤交换因子(GEF)，催化GDP的释放和GTP的结合；GTP酶激活蛋白(GAP)，作为负向调节因子加速Rho GTP酶的水解，使Rho GTP酶由活性状态变为无活性状态；GDP解离抑制因子(GDI)，阻止GDP从Rho GTP酶上分离，抑制Rho GTP酶活性。

近年的研究揭示Cdc42的异常活性广泛参与了包括肿瘤和神经退行性疾病等人类疾病的病理生理。有趣的是在人类肿瘤中没有发现Cdc42的突变基因，它的异常形式主要表现为在组织和依赖的微环境中失调或过表达，与肿瘤细胞的转化及转移密切相关。作为关键的神经元形态形成的调控器，Cdc42掌控着正常大脑发育的命运，Cdc42敲除的小鼠不能活至出生并表现明显的大脑畸形。既往不同的研究显示Cdc42的活化对上皮细胞间充质细胞转变(EMT)和因此发生的胞内物质运输十分重要，这对肿瘤细胞的侵袭是非常必要的。

但是，在三大典型的Rho超家族亚类中，对于Cdc42的研究远滞后于RhoA和Rac1。这部分是由于Cdc42的活化/失活形式的转换非常快速，也缺乏选择性的小分子研究工具来帮助直接了解这个过程。

Rho GTP酶家族参与的信号通路调控细胞多种生化功能，诸如细胞膜的物质运输、细胞周期调控和细胞骨架的组织，这关乎细胞形态、细胞运动以及细胞命运。近年的研究显示很多疾病的病理发生和进程与Rho GTP酶家族功能蛋白的失常或失控有关，因此成为药物开发的重要靶点。

同时，Rho GTP酶家族的小分子调节剂的应用也促进了对其中功能蛋白的研究。例如，新型脑、心血管活性药——法舒地尔和小分子化合物Y27632是公认的RhoA下游效应信号分子Rho/p160^ROCK强效抑制剂。作为Rac1蛋白的选择性抑制剂，近来对靶向Rac1-GEF连接的小分子化合物NSC23766的研究也大大促进了对Rac1蛋白功能的认识。但是，却几乎没有有效的Cdc42选择性抑制剂。Secramine，天然产物加兰他敏的类似物，近来认为它通过RhoGDI1可抑制依赖于Cdc42的高尔基体-细胞膜间物质转运。不同于广泛应用的Y27632(1903篇相关文献)和NSC23766(115篇相关文献)，Secramine的获得十分有限，研究甚少(仅有9篇相关文献)。Cdc42的失调在很多方面与肿瘤发生相关，包括肿瘤的转化和转移；另外神经元的发展与维持也严重依赖于正常的Cdc42活性。

NSC23766是一个基于计算机模拟的结构筛选的化合物，与Rac1分子的表面结构契合，而已知Rac1对GEF的结合至关重要(Gao，Y.，J.B.Dickerson，et al.(2004).Rational design and characterization of a Rac GTPase-specific small molecule inhibitor.Proc Natl Acad Sci USA.101(20)：7618-7623)。NSC23766可以抑制血清中或生长因子诱导的Rac1活化和Rac1片状伪的形成。NSC23766作用于人类前列腺癌细胞株，能抑制细胞增殖，抑制非停泊性生长，并且降低细胞的侵袭表型，而肿瘤细胞的这些表型均依赖于内源性Rac1的活性。此外，新的研究表明，NSC23766可以改善由Rac1所介导的脊髓损伤(SCI)诱发的神经性疼痛(Tan，A.M.，S.Stamboulian，et al.(2008).Neuropathic pain memory is maintained by Rac1-regulated dendritic spine remodeling after spinal cord injury.J Neurosci.28(49)：13173-13183)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种化合物，其具有下式I的结构：

式I，

其名称为：