[发明专利]一种氟代丙烯酰胺的衍生物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种用于抗菌作用的新化合物，该化合物对MRSA、MSSA具有很好的抗菌活性。

背景技术：

近年来，随着抗生素的广泛应用(包括人和动物)、糖皮质激素及免疫抑制剂应用的增加以及老年患者的增多，肺部耐药菌感染问题日益突出。这些耐药菌常见的有耐青霉素肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、产超广谱β内酰胺酶(ESBL)革兰阴性菌等。有关耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也是比较棘手的问题，自首株MRSA检出以来的40余年，MRSA感染在世界各地一直呈上升趋势，美国国家院内感染监测(NNIS)报道，1975年182所医院MRSA占金葡菌感染总数的2.4％，1997年上升至24.8％。国内90年代后京、沪等地大型医院MRSA分离率均超过金葡菌感染总数的50％以上。MRSA具有多重耐药性，对所有β内酰胺类抗生素(包括含酶抑制剂)耐药，并常对喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类抗生素及克林霉素等耐药。临床证实，糖肽类抗生素(万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁)对MRSA敏感，目前已成为临床上首选药物。1997年日本发现对万古霉素中度敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)，2002年 美国发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌(VRSA)，迄今为止，全世界已报道多例VISA及2例VRSA感染的病例。VISA感染可选用糖肽类与其他抗生素联合治疗，如利福平、阿米卡星/阿贝卡星等，亦可选用新型抗生素，如奎奴普丁/达福普丁(quinupristin/dolfopristin)、利奈唑胺(linezolid)等，VRSA感染可选用新型抗生素。然而这些药物在临床应用一段时间后均产生了不同程度的耐药性，因此探究针对耐药菌的新抗生素成为了必要。我们合成了一系列如权利要求1所述的化合物，经过实验证明具有较好的抗菌作用和一定的抗肿瘤作用。

发明内容

我们提供了一种氟代丙烯酰胺化合物，这种化合物对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)的抑菌效果显著，优于去甲基万古霉素等抗生素，同时通过实验证明该化合物具有抗肿瘤作用。这种化合物可通过下列的路线来制备：

其中化合物1a-f指R＝-CH3或CF3、X＝O、S或N、R₁＝-H时6个不同的化合物。

具体实施例：

实施例1：化合物1a的合成

1)化合物3的合成：

将45.4克原料2，20.6克丙烯酸甲酯和1.26克三苯基磷溶于100.0mL的DMF和200.0mL的乙腈中，加入醋酸钯0.66克，反应体系用氮气置换三次，在氮气氛围下，100℃中搅拌过夜。停止反应，冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂后加入400.0mL 10.0％的氢氧化钠溶液，搅拌3小时后，浓盐酸调节pH＝3.0左右，有大量的固体析出，抽滤，滤饼用乙醇重结晶，50℃下真空干燥5小时后得到26.5克化合物3，产率为61％。HNMR(400Hz，CDCl₃)：11.01(s，1H)，8.91(s，1H)，8.37(s，1H)，8.02(s，1H)，7.61(d，J＝13.6Hz，1H)，6.42(d，J＝13.6Hz，1H)，2.84(t，J＝4.8Hz，2H)，2.51(t，J＝4.8Hz，2H)；MS(m/z)：219.2。

2)化合物4的合成：

将26.4克化合物3加入到100.0mL的氯化亚砜中，在80℃下回流3小时，减压蒸馏除去没有反应完的氯化亚砜后得到化合物4，产品不经后处理，用氮气保护低温保存备用即可。

3)化合物6a的合成：

将0.2mol的原料5a，0.24mol的溴乙酸甲酯和0.6mol的无水碳酸钾在200mL的乙腈中回流过夜。停止加热，冷却至室温，抽滤，滤液减压蒸馏后用乙醇重结晶，得到化合物6a。C₁₁H₇F₃O₃，33.2克，产率为68％。HNMR(400Hz，CDCl₃)：7.49(m，1H)，7.42(m，1H)，7.19(m，1H)，7.13(m，1H)，3.88(s，3H)；MS(m/z)：245.2。

4)化合物7a的合成