[发明专利]顺-FTC的多晶型物及其它晶型

说明书

本申请是申请号为02808285.0、申请日为2002年3月1日的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及(-)-和(±)-顺-FTC(4-氨基-5-氟-1-(2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮)的多晶型物及其它晶型，其药物组合物及这些组合物的应用。

背景技术

各种合成核苷(例如AZT、D4T、DDI和DDC)在体内或体外抑制HIV复制的成功导致研究人员在20世纪80年代后期设计和试验用杂原子取代核苷的3′-位碳原子得到的核苷。Norbeck等公开了(±)-1-[顺-(2，4)-2-(羟甲基)-4-二氧杂环戊烷基]胸腺嘧啶(称作(±)-二氧杂环戊烷-T)具有适度的抗HIV活性(EC₅₀为20μm，ATH8细胞)，而且在200μm的浓度对于未感染的对照细胞无毒性。Tetrahedron Letters 30(46)，6246(1989)。授予BioChem Pharma，Inc.，的欧洲专利申请337713和美国专利5,041,449公开了具有抗病毒活性的外消旋的2-取代-4-取代-1，3-二氧杂环戊烷。PCT申请PCT US9I/09124和PCT US 93/08044公开了用于治疗HIV感染的分离的β-D-1，3-二氧杂环戊烷基核苷。WO 94/09793公开了使用分离的β-D-1，3-二氧杂环戊烷基核苷治疗HBV感染。

美国专利5,047,407和欧洲专利申请0382526(也是授予BioChem Pharma，Inc.)披露一些外消旋的2-取代-5-取代-1，3-氧硫杂环戊烷核苷具有抗病毒活性，而且特别提到2-羟甲基-5-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷(下面称作BCH-189)的外消旋混合物有与AZT近似相同的抗HIV活性，但毒性较小。称作3TC的BCH-189的(-)对映异构体(美国专利5,539,116，Liotta等)现已在美国市场销售，用于治疗人类中的HIV。还参见EP 513200B1。

还已披露，(-)-(顺)-FTC(4-氨基-5-氟-1-(2-(羟甲基)-1，3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮(2R-顺)或β-L-2-羟甲基-5-(5-氟胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷)具有强有力的HIV活性。参见Schinazi，et al.，“Selective Inhibition of Human Immunodeficiency Viruses by Racemates and Enantiomers of cis-5-Fluoro-1-[2-(Hydfoxymethyl)-1，3-Oxathiolane-5-Fluoro-1-[2-(Hydroxymethyl)-1，3-Oxathiolane-5-y l]Cytosine”Antimicrobial Agents and Chemotherapy1992年11月号，2423-2431页。还可参见美国专利5,814,639、5,914,331、5,210,085、5,204,446，WO 91/11186和WO 92/14743。(-)-顺-FTC的化学结构示出如下：

C₈H₁₀FN₃O₃S

分子量：247.25