[发明专利]两亲性三嵌段共聚物、聚合物纳米载体制剂及制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及纳米医学领域，尤其涉及一种两亲性三嵌段共聚物、聚合物纳米载体制剂及相应的制备方法。

【背景技术】

纳米载体是指可以负载小分子药物、基因和蛋白质等目标物质且具有纳米尺度的系统。

纳米药物载体是指可以负载药物的纳米系统，主要用于药物的缓释、控释、靶向输送以及增加疏水性药物的溶解性等。聚合物纳米胶束是研究最多的纳米药物载体，其由两亲性(同时具有亲水和亲油组分)的聚合物分子在水溶液中经过自组装制备而成，具有疏水性的内核和亲水性的外壳。聚合物纳米胶束和常规的小分子胶束相比较具有较低的最低成胶束浓度(CMC)，因此它能高效稳定的负载疏水性小分子药物。同时聚合物纳米胶束容易进行适当的靶向修饰和能性改进，十几年来一直是各国科学家研究的热点。

纳米基因载体是指可以负载基因物质(DNA或RNA)的纳米系统，主要用于基因治疗过程中向体内传输基因。基因治疗是指通过将治疗基因导入患者体内，来补救缺陷基因或表达产生有治疗作用的蛋白质从而达到治疗疾病的效果。基因治疗可以从根本上治疗很多疾病，是当前医学和化学领域的研究热点之一。从目前的研究现状来看，基因治疗的关键问题是如何通过合适的载体将基因有效导入体内并使其表达。在这个过程中需要跨越的屏障很多，如基因物质非常容易降解或失活或难以到达靶细胞内部。阳离子聚合物纳米基因载体是近十年来研究热点，阳离子聚合物通过正负电荷作用力可以与DNA或者RNA形成纳米结构，可以有效的保护基因不被降解并且由于带有正电荷从而容易被细胞吞噬，因此它具有高效、低毒等各种优势。

纳米蛋白质载体是指可以负载蛋白质或多肽的纳米系统，纳米蛋白质载体主要用于大分子蛋白质药物的传输或用于负载抗体作为疫苗佐剂。一般来讲纳米蛋白质载体需要带有比较强的正电荷，从而可以吸附带负电荷的蛋白质。常见的纳米蛋白质载体有阳离子脂质体、纳米凝胶等。

但传统的纳米载体一般只能负载一种成分，不能同时负载小分子药物、基因和蛋白。

【发明内容】

基于此，有必要提供一种既能负载药物又能负载基因和蛋白的两亲性三嵌段共聚物及其制备方法。

一种两亲性三嵌段共聚物，为包含聚乙二醇衍生物、聚赖氨酸和聚亮氨酸的线性高分子化合物；其中所述线性高分子化合物结构为聚乙二醇衍生物-聚赖氨酸-聚亮氨酸，所述聚赖氨酸的一端通过酰胺键与所述聚乙二醇衍生物相连，另一端通过肽键与所述聚亮氨酸相连，且所述聚乙二醇衍生物的分子量范围为500-10000，所述聚赖氨酸的聚合度为10-200，所述聚亮氨酸的聚合度为10-200。

在一个实施例中，所述聚乙二醇衍生物为单甲醚氨基聚乙二醇或者氨基聚乙二醇羧酸。

在一个实施例中，所述共聚物的分子量为3000-60000。

一种两亲性三嵌段共聚物的制备方法，包括如下步骤：将分子量范围为500-10000的聚乙二醇衍生物溶于有机溶剂中，浓度范围为1-100mg/mL；在氮气保护下，将上述溶液加热至30-50℃，然后加入侧链保护的赖氨酸环状酸酐单体，所述侧链保护的赖氨酸环状酸酐单体与所述聚乙二醇衍生物的摩尔比为10-200∶1，氮气保护下恒温反应24-120小时；加入亮氨酸环状酸酐单体，所述亮氨酸环状酸酐单体与所述聚乙二醇衍生物的摩尔比为10-200∶1，氮气保护下继续恒温反应24-120小时，反应结束后加入5-50倍于反应体系体积的乙醚沉淀、过滤、干燥得到包含聚乙二醇衍生物、侧链保护的聚赖氨酸及聚亮氨酸的三嵌段共聚物，其中，所述侧链保护的聚赖氨酸的一端通过酰胺键与所述聚乙二醇衍生物相连，另一端通过肽键与所述聚亮氨酸相连；将所述包含聚乙二醇衍生物、侧链保护的聚赖氨酸及聚亮氨酸的三嵌段共聚物溶于0℃的三氟乙酸中，加入HBr体积分数为30％的HBr/HAc溶液，其中，HBr的摩尔量为赖氨酸的侧链保护基团摩尔量的2-4倍，反应2-4小时后，再加入5-50倍于反应体系体积的乙醚进行沉淀、过滤；及将过滤后固体产物溶解于极性有机溶剂中，使用截留分子量为2000-8000的透析袋在水中透析12-96小时，每2-6小时换透析水一次，随后冻干，得到包含聚乙二醇衍生物、聚赖氨酸及聚亮氨酸所述两亲性三嵌段共聚物，其中，所述聚赖氨酸的一端通过酰胺键与所述聚乙二醇衍生物相连，另一端通过肽键与所述聚亮氨酸相连。