[发明专利]合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的方法

说明书

技术领域

本发明是涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的方法。

背景技术

前列腺素在炎症的产生过程中扮演着重要的角色，抑制前列腺素的产生是抗炎药作用的一个基本途径。但是普通的非甾体抗炎药在通过抑制前列腺素来阻止炎症的同时，也抑制了前列腺素正常的生理调节过程。因此高剂量抗炎药的使用会导致副作用，尤其是严重的溃疡。传统的非甾体抗炎药的作用途径是通过抑制与前列腺素的产生有关的一种酶环氧合酶(COX)来阻止炎症。

研究表明通过抑制另一种酶环氧合酶II(COX II)来代替COX可以更加高效的达到阻止炎症的目的并且副作用更小(Proc.Natl.Acad.Sci，USA，89，7384(1992))。Richard M.Weier等人(U.s.Pat.No.5,620,999)的研究发现一类咪唑衍生物，该咪唑衍生物的结构式如式(1)所示，该咪唑衍生物可以高效率高选择性的抑制COX II，而对COX有较小的抑制作用。其中对COX II的IC₅₀小于0.2μM，选择性高于100。

目前报道该类咪唑类化合物的合成方法有以下几种(U.s.Pat.No.5,620,999；Antiinflammatory 4，5-diarylimidazoles as selective cyclooxygenase inhibitors Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8(24)：3443-3448：)

(1)经过缩合-氧化-缩合关环-氧化过程。该途径满足了早期的需要，但是安息香缩合一步，重复性差，难以放大，并且水解过程中产生剧毒的HCN，其反应过程如式(2)所示。

(2)经过wittig反应，两步氧化，最后缩合关环得到最终的产物。该反应路线中要用到KMnO₄，容易导致碳碳双键的断裂，其反应过程如式(3)所示。

该反应途径与(2)大致相同，不同之处在于在wittig反应中一步两边底物调换，同样，该路线的缺点也是KMnO₄容易导致碳碳双键的断裂，其反应过程如式(4)所示。

总之，上述三种方法都有各自的缺点。前一种方法在安息香缩合一步中，反应重复性差，难以放大，并且水解过程中产生剧毒的HCN，限制了该方法的的应用；后两种方法在用KMnO₄氧化时，可能会导致碳碳双键的断裂。

发明内容

本发明提供了一种合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的方法，1，3二酮在廉价铁催化剂的作用下转化为1，2二酮，避免了氰化物的使用和KMnO₄的破坏，具有工业化应用价值。

一种合成4-[4-(甲磺酰基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑的方法，包括：

(1)在催化剂作用下，苯甲硫醚和乙酰氯反应生成4-甲硫基苯乙酮，所述的苯甲硫醚与催化剂的摩尔比为1∶1.1～3，优选为1.1～2.5，苯甲硫醚和乙酰氯的摩尔比为1∶0.5～2；

(2)在催化剂作用下，所述的4-甲硫基苯乙酮与苯甲酸甲酯反应生成1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮，所述的4-甲硫基苯乙酮和催化剂摩尔比为1∶2～4，4-甲硫基苯乙酮和苯甲酸甲酯的摩尔比为1∶0.5～2；

(3)在催化剂作用下，所述的1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮和亚硝酸叔丁酯反应生成1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮，所述的1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮和催化剂的摩尔比为1∶0.1～0.5，1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1∶3～7；

(4)所述的1-(4-甲硫基苯)-2-苯基-1，2二酮与醋酸铵及三氟乙醛甲基半缩醛反应生成4-[4-(甲硫基)苯基]-5-苯基-2-(三氟甲基)-1H-咪唑，所述的1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，2二酮和三氟乙醛甲基半缩醛的摩尔比为1∶1.1～2，1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮和醋酸铵的摩尔比为1∶1.1～4，优选为1.1～3；