[发明专利]RSV的RNAi调节及其治疗应用

说明书

相关申请

本申请是申请日为2006年1月6日，名称为“RSV的RNAi调节及其治疗应用”的中国发明专利申请200680004735.5的分案申请。

本申请要求2005年1月7日提交的美国临时申请No.60/642,364的权益，将其全文以引用的方式并入至本文中。

技术领域

本发明涉及呼吸道合胞病毒(RSV)的治疗领域以及调节病毒复制的组合物和方法，更特别地说，本发明涉及寡核苷酸通过RNA干扰而对呼吸道合胞病毒的基因进行下调，所述寡核苷酸通过吸入施用/鼻内施用而被局部施用至肺和鼻通道，或通过注射/静脉内注射而施用至全身。

背景技术

呼吸道由于其本来所具有的功能而暴露于大量的经空气传播的引起多种呼吸性疾病的病原体中。在发达国家，呼吸道的病毒感染是造成婴儿住院的最常见原因，在美国每年约有91,000名婴儿因此而住院，花费3亿美元。人类呼吸道合胞病毒(RSV)和副流感病毒(PIV)是呼吸道疾病的两种主要因素；它们感染上呼吸道以及下呼吸道，导致义膜性喉炎、肺炎和细支气管炎(Openshaw，P.J.M..Respir.Res.3(Suppl 1)，S15-S20(2002)，Easton，A.J.，et al.，CHn.Microbiol.Rev.17，390-412(2004))。单独的RSV感染约65％的一岁以内的婴儿，在婴儿生命的最初两年内几乎全都被该病毒所感染。该病毒在老年人中也是疾病和死亡的主要原因。RSV感染后的免疫反应并不完全，而且也不能持久，因此在所有年龄组中都会发生重复感染。罹患过RSV细支气管炎的婴幼儿在以后的生命过程中容易发生哮鸣和哮喘。近40年来一直在进行关于可有效治疗RSV的方法的研究以及关于RSV疫苗的研究，但是收效甚微(Openshaw，P.J.M..Respir.Res.3(Suppl 1)，S15-S20(2002)，Maggon，K.et al，Rev.Med.Virol.14，149-168(2004))。目前，临床上尚无针对任一种RSV的疫苗。在诸如牛、山羊、猪、绵羊等非人类的动物体内也有这两种病毒的病毒株的存在，导致农业、乳品业和肉业的损失(Easton，AJ.，et al.，CHn.Microbiol.Rev.17，390-412(2004))。

两种RSV病毒都含有不分节的负链RNA基因组(nonsegmented negative-strandRNA genome)且均属于副黏病毒(Paramyxoviridae)科。这些病毒所具有的多种特性致使对其难于进行预防和治疗。由于RNA基因组缺乏复制校正阅读能力，因而病毒基因组以高速率发生变异，这对于确定可靠的疫苗或抗病毒药提供了巨大的挑战(Sullender，W.M.CHn.Microbiol.Rev.13，1-15(2000))。部分由于病毒发展出位于F基因上的抗性突变，因而RSV融合蛋白(F)这类有前途的抑制剂也已被放弃(Razinkov，V，et.al.，Antivir.Res.55，189-200(2002)，Morton，CJ.et al.Virology 311，275-288(2003))。两种病毒都与细胞蛋白相结合，从而为获得用于疫苗的不含细胞的病毒物质增加了困难(Burke，E.，et al.，Virology 252，137-148(1998)，Burke，E.，et al.，J.Virol.74，669-675(2000)，Gupta，S.，et al.，J.Virol.72，2655-2662(1998))。最后，两种病毒，尤其是RSV病毒的免疫性非常复杂(Peebles，R.S.，Jr.，et al.，Viral.Immunol.16，25-34(2003)，Haynes，L.M.，et al.，J.Virol.11，9831-9844(2003))。使用未变性的RSV蛋白作为疫苗会导致″免疫增强″或疫苗增强性疾病(Polack，F.P.et al.J.Exp.Med.196，859-865(2002))。最近结束的多个抗-RSV的生物制药项目强调了上述的全部问题。