[发明专利]一种胡椒基乙醇及其衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种胡椒基乙醇及其衍生物的合成方法。 

背景技术

胡椒基乙醇主要用作有机合成的化学中间体。含有的胡椒基团化合物具有广泛和有益的生物活性，在医药合成中，对胡椒基结构修饰，不仅是合成抗菌药黄连素的重要中间体，也是合成喹诺酮类药物的重要物质。以胡椒环为依托的胡椒基乙醇等都是多种药物的合成母环结构，胡椒基乙醇上的醇羟基是具有很好生物活性的基团，是在抗衰老、防癌抗癌、降血脂、抗氧化、美容等领域有效药物的生物活性基团，具有很大的应用价值。同时，在抗肿瘤领域中，胡椒基衍生物也被发现其良好的抗肿瘤活性，对人类结肠癌细胞和有多重耐药性的鼻咽癌细胞均有很好的细胞毒活性，其体内药效也显示了极好的肿瘤抑制活性。由此可见，胡椒基可以衍生出一系列的活性化合物和高附加值的药物中间体，在药物有机合成中有着广泛的用途及意义。 

中国药科大学尤启东等以胡椒环为结构片段合成具有抗菌活性的2-(6-氯胡椒基)-3-[4-(2，6-二氯苄氧基)苯基]丙酸；具有胡椒环结构的二氢吡啶类药物顺利实现了该类药物的芳构化，具有治疗心率失调的作用；胡椒环结构片段与抗肿瘤活性密切相关，其衍生物具有某种癌细胞的抑制活性，冯秀娥等合成了几种溴代胡椒环衍生物；胡椒环取代的喹诺酮类药物具有广谱、高效、低毒性的抗感染疗效，研究表明胡椒醛环丙沙星酰腙类化合物对人肝癌细胞smms-7721细胞增殖的抑制作用最强。如上所述，胡椒基乙醇作为具有生物活性的官能团必将在未来的新药研发领域中得到更加广泛的应用。 

目前经济安全的胡椒基乙醇合成工艺未见报道。传统的合成方法是先由胡椒环氯甲基化，再经过腈化、水解得到胡椒基乙酸，再由氢化铝锂还原得到，但是路线中用到剧毒的氰化钠，对环境以及操作者带来很大的安全隐患，不是一条绿色安全的合成途径，存在很大的弊端；另外，王远兴等研究出一条相对安全的合成方法，是以甲基甲硫基亚砜作为羰基的等价试剂，以胡椒醛为原料，经三步反应得到胡椒乙酸，但是所用试剂昂贵导致生产成本较高；也有以胡椒醛经过还原、氯化后再合成胡椒乙酸再进一步得到胡椒基乙醇的方法，但是路线长，产率低。 

发明内容

本发明的目的在于克服目前现有技术中存在的不足之处，提供一种环境友好、设备简单、成本较低、工艺简单的胡椒基乙醇及其衍生物的合成方法，本方法有效避免使用危险氰化钠和昂贵的试剂，是一条绿色安全的合成路线。 

本发明实现目的的技术方案如下： 

一种胡椒基乙醇的合成方法，方法包括如下步骤： 

(1)制备胡椒环 

在相转移催化剂催化下，高沸点的非质子极性溶剂与二氯甲烷混合后反应加热至100-120℃，加热同时滴加邻苯二酚的高沸点的非质子极性溶剂和无机碱溶液，持续反应约2-4小时后停止反应，加水，继续加热蒸馏，收集99～104℃馏分，馏出液为胡椒环； 

所述相转移催化剂与邻苯二酚的摩尔比为0.05～0.1∶1； 

(2)制备胡椒基乙酮酸乙酯 

在无水三氯化铝的催化下，二氯甲烷为溶剂，以胡椒环与草酰氯单乙酯为原料，冰浴下混合，室温条件反应0.5-1.5小时，加水淬灭反应，分离提纯，得到胡椒基乙酮酸乙酯； 

所述胡椒环∶无水三氯化铝∶草酰氯单乙酯的摩尔比为1∶1.15∶1.05～1.15； 

(3)制备胡椒基乙酸 

以乙二醇为溶剂，胡椒基乙酮酸乙酯与水合肼反应，加热至110-130℃，反应1-3小时，停止反应，冷却至室温后加入氢氧化钾，加热至180℃，边升温边蒸出低沸物，再回流反应3-5小时，冷却至室温，调pH至2～3，以乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1 v/v体系重结晶，得到胡椒基乙酸； 

所述胡椒基乙酮酸乙酯∶水合肼的摩尔比为1∶5； 

(4)制备胡椒基乙醇 

以无水四氢呋喃为溶剂，胡椒基乙酸用氢化铝锂进行还原，室温反应过夜，分离提纯，得到胡椒基乙醇。 

而且，所述无机碱为NaOH、KOH、KHCO₃、K₂CO₃或Na₂CO₃。 

而且，所述无机碱溶液的浓度为50％重量百分比。 

而且，所述高沸点的非质子极性溶剂为二甲基亚砜、乙二醇甲醚或二甲基甲酰胺。

而且，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。