[发明专利]一种抗单纯疱疹病毒HSV的莪术醇衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说是涉及一种抗单纯疱疹病毒HSV的莪术醇衍生物。

技术背景

单纯疱疹病毒属于疱疹病毒科、α疱疹病毒亚科，是最早发现的人类疱疹病毒，分为1型(HSV-l)与2型(HSV-2)两个血清型，其感染十分普遍，呈全球性分布。HSV-1多感染口、唇、眼的皮肤与粘膜，以及中枢神经系统，偶见于生殖器感染（Ann Intern Med，1983，98(6)：958-972；J Med Virol，1977，l(3)：175-181）；HSV-2多与新生儿感染和生殖器感染相关。血清学调查表明，HSV抗体水平直接与年龄和社会经济状况相关，在多数欠发达国家，30岁以上人群HSV-1抗体的阳性率近90%；美国中产阶层人群中约有50-60%可检出HSV-1抗体，而社会经济状况较差的群体则接近90%。

HSV可形成潜伏感染，即病毒沿神经髓鞘到达三叉神经节(HSV-l)和脊神经节(HSV-2)细胞中或周围星形神经胶质细胞，以潜伏状态持续存在，与机体处于相对平衡，不引起临床症状，并在一定外界因素的刺激下重新激活病毒繁殖。其特点是每次复发病变往往发生于同一部位。最常见在唇鼻间皮肤与粘膜交界处出现成群的小疱疹。疱疹性角膜炎、疱疹性宫颈炎等亦可反复发作。研究表明HSV-2与人类免疫缺陷病毒1型(HIV-l)感染密切相关。HIV-1感染可加重HS V-2感染导致的临床症状、增加HSV-2复发频率；HSV-2感染则有利于HIV-1的传播，在共感染病人中，可加剧HIV-1引起的疾病发生进程（Drugs，2007，67(2)：155-174；Lancet Infect Dis，2008，8(8)：490-497）。

由于缺乏有效的病毒疫苗，药物治疗成为治疗HSV感染的主要途径。目前临床用核苷类似物抗病毒药物主要适用于病毒复制的原发性和复发性感染，对潜伏感染则难以奏效。早期核苷类似物包括碘脱氧尿普、阿糖腺苷、三氟胸苷，其选择性低，对正常细胞毒性较大。目前广泛使用的是以阿昔洛韦 (Acyclovir，ACV)为代表的无环鸟苷类似物，包括阿昔洛韦、伐昔洛韦(阿昔洛韦前体药)、喷昔洛韦、泛昔洛韦(喷昔洛韦前体药)以及更昔洛韦。此外还有以焦磷酸钠为代表的非核苷类似物。

核苷类似物作为治疗HSV感染的主要途径，其存在的问题主要包括两个方面：(l) 部

分核苷类似物如碘脱氧尿苷、三氟胸苷、阿糖腺苷及更昔洛韦等为诱变剂，导致其使用安

全性降低；(2) 耐药株的出现增加了疾病治疗的困难。如对于无环鸟苷类药物而言，当HSV

的胸苷激酶(TK)或DNA聚合酶发生突变时，病毒即可产生耐药能力。由于临床用核苷类似物基本都作用于病毒TK或DNA聚合酶相同位点，对一种核苷类似物耐药的病毒株往往对其他核苷类似物也具有耐药能力，因而使HSV感染的治疗更加困难。有研究表明，从感染HIV的病人中分离的HSV约有6%为ACV耐药株，此时比ACV毒性更大的焦磷酸盐类则成为唯一的治疗用替代药（Arch Intern Med，2003，163(1)：76-80）。因此，寻找高效、低毒的抗单纯疱疹病毒的药物已成为医药界关注的课题。

中药莪术及其挥发油制剂作为抗病毒药物广泛应用于临床。2010版药典规定莪术醇为临床抗病毒药物莪术油质量控制的指标成分。药理学研究表明莪术醇具有抗病毒、抗肿瘤、保肝、抗早孕等多方面的作用。莪术醇具有与莪术油一致的药理活性，因此，莪术醇是莪术油的主要药效成分之一。但由于其水溶性很差，只易溶于乙醇、丙酮、氯仿等小极性有机溶剂中，长期以来一直未能开发为临床用药。鉴于其结构中化学可变化位点的局限，截止目前采用有机化学方法对它进行结构修饰的报道比较少。本课题组对莪术醇进行了化学结构修饰研究，并发现了具有良好抗单纯疱疹病毒的活性衍生物。

发明内容

本发明的首要目的在于提供新的莪术醇衍生物。

本发明的另一目的在于提供所述莪术醇衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述莪术醇衍生物在治疗单纯疱疹病毒感染疾病方面的应用。

本发明所述的化合物具有通式Ⅰ的结构：

Ⅰ

其中，R代表芳香氧基、氨基、C_1-6链状脂肪氨基、苄氨基、苄硫基。

本发明的新的莪术醇衍生物的化学名称和化学结构式优选如下：

(1S, 4S, 5S, 7S, 8R)-5, 8-环氧-9,10-烯-14-邻硝基苯氧基愈创木醇 (1)