[发明专利]吉非替尼的苹果酸加成盐及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及吉非替尼的苹果酸加成盐，及其制备和应用。

背景技术

吉非替尼（Gefitinnib，ZD1839，商品名：易瑞沙，IressaTM）的上市制剂为片剂，由阿斯利康公司生产。吉非替尼片于2002年首次获准在日本上市，2003年在美国、澳大利亚等多国上市，2005年在我国上市，目前临床上主要用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。研究表明，吉非替尼对晚期头颈部癌、晚期结直肠癌、晚期前列腺癌和晚期乳腺癌均有较好疗效（刘倩琦．抗癌药lressa[J]．药学进展，2002，26(6)：374-376.）。吉非替尼作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），属于分子靶向药物，通过与表皮生长因子受体（EGFR）细胞内结构域中高度保守的ATP结合位点竞争性结合EGFR，限制膜内区酪氨酸自磷酸化，降低酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR介导的肿瘤细胞信号转导系统，抑制肿瘤细胞增殖及转移并促进肿瘤细胞凋亡。吉非替尼的结构如下：

癌症患者口服吉非替尼后，吸收较慢，平均终末半衰期为41小时，每天给药1次可出现2-8倍蓄积，经7-10天的给药后达到稳态；24小时间隔用药时，循环血浆药物浓度一般维持在2-3倍之间。癌症患者口服该药的的平均吸收生物利用度为59%。吉非替尼的水溶性较差，pH 1时略溶，pH 4~6之间溶解度急剧下降，当pH >7时几乎不溶。一项健康志愿者口服该药的研究表明，当维持pH >5时，吉非替尼的吸收会减少47%。作为药物主要吸收部位的肠道的pH值在6~8间，在此范围内吉非替尼溶解度较低可导致其口服吸收生物利用度不高。迄今普遍认为，药物水溶性低，如小于3mg/mL时，体内给药的溶出度将在吸收过程中起限速作用，吉非替尼在室温下的水溶性远达不到此阈值。所以，解决吉非替尼的溶解度问题成为其相关制剂开发的瓶颈。

吉非替尼进入体内后依靠CYP3A4酶代谢，CYP3A4的主要表达部位在肝脏，但肠细胞亦含大量CYP3A4，它位于人小肠的柱状上皮细胞，形成一道口服药物肠道吸收的屏障，这也是影响吉非替尼口服吸收的一个因素。吉非替尼口服制剂（申请号200410094557.2）公开了以吉非替尼为有效成分的固体口服制剂，但其发明人忽略了此药物在人体肠道环境下（pH6~8）水溶性极差，从而难以获得良好的口服生物利用度和稳定的吸收。此外，口服吉非替尼片剂时可发生严重或持续的腹泻，恶心，呕吐或厌食等毒副反应（吴洪斌，吉非替尼不良反应的临床表现及其处理，药物不良反应杂志，2006,8（1）：28-30）。中国专利200610200201.1提供了一种供注射用的装载吉非替尼的缓释微粒制剂，但其制备工艺中需要使用二氯甲烷作为溶媒，而二氯甲烷对生物体的中枢神经系统具有较大的毒性并且具有致突变性，因此必须对产品的溶剂残留进行严格控制，增加了生产成本。

所以，从根本上改善吉非替尼的溶解性，寻找一种可在溶液中稳定存在的药用盐，对于提高吉非替尼的口服生物利用度，或是推进此药物其他剂型的开发都至关重要。

 

发明内容

发明人意外的发现，将吉非替尼与苹果酸成盐时可以显著的改善其水溶性，并能得到稳定性良好的吉非替尼苹果酸加成盐的水溶液，此吉非替尼苹果酸加成盐的溶液或从中分离得到的固体可用于液体或固体制剂的制备。基于此，本发明提供了一种吉非替尼的苹果酸加成盐，其制备方法和相关应用。

吉非替尼的苹果酸加成盐，以下可以简称为“本发明的化合物”。吉非替尼苹果酸加成盐中的苹果酸是D-苹果酸、L-苹果酸或DL-苹果酸中的一种或几种。也就是说，本发明的化合物可以是吉非替尼D-苹果酸加成盐、吉非替尼L-苹果酸加成盐或是吉非替尼DL-苹果酸加成盐。

本发明的化合物具有如下的结构：

其中n大于等于2

本发明的吉非替尼苹果酸加成盐，其中吉非替尼与苹果酸的物质的量的比小于等于1:2；作为优选，吉非替尼苹果酸加成盐中吉非替尼与苹果酸的物质的量的比为1:2~1:20，即上述结构式中n的取值为大于等于2并且小于等于20；作为更优选，吉非替尼与苹果酸的物质的量的比等于1:2，即上述结构式中n的取值为2。本发明的吉非替尼苹果酸加成盐在水中具有良好的溶解性且能以水溶液的形式稳定存在。