[发明专利]白藜芦醇在制备治疗P2X3介导慢性痛疾病的药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及镇痛药物用途发明领域，尤其是涉及可用于防治疼痛的白藜芦醇在制备治疗P2X₃介导慢性痛疾病（如神经病理痛）的药物中的应用。

背景技术

疼痛是大多数疾病具有的共同症状，是人类共有而个体差异很大的一种不愉快的感觉。由于疼痛给人们造成极大痛苦，据2001年第二期《国际疼痛学会通迅》报道：美国106次国会通过一项决议，宣布从2001年元月一日起的十年为“疼痛控制和研究的十年”（Decade of Pain Control and Research）。由此说明各国对疼痛研究的重视。根据疼痛时程可将疼痛分为急性痛（生理性痛）和慢性痛（病理性痛）。由于慢性痛机理复杂，其治疗成为临床上的难题。神经病理痛是指由神经系统损伤或疾病所引起的慢性痛综合征，常常表现为自发性的疼痛，对机械、冷、热等伤害性剌激会产生痛觉过敏；对非伤害性剌激会产生触诱发痛、痛觉倒错和烧灼痛等神经病理性痛觉过敏。由于慢性痛的持续时间长，对人身心健康危害较大，其研究成为疼痛领域的热点和重点。

嘌呤类物质三磷酸腺苷（ATP）作为重要的信使物质参与痛觉信息传递。嘌呤（Purine）受体分为嘌呤1和嘌呤2（Purine 1，Purine 2；P1，P2）受体，ATP及其类似物作用于P2受体。P2受体分为配体门控性离子通道型受体（P2X受体）和G蛋白偶联型受体（P2Y受体）。P2X受体有七种亚型（P2X_1-7）。英国“自然”杂志报道ATP作用的P2X₃受体（P2X受体的一种亚型）特异性地在感觉传入的背根神经节(dorsal root ganglia, DRG)神经元克隆表达。背根神经节是初级感觉神经。疼痛、伤害性剌激使损伤细胞、应激细胞以及感觉神经末梢本身释放大量ATP，ATP及其作用的P2X受体涉及痛觉及伤害性信息在初级感觉神经元的传递，其中主要是同聚性P2X₃受体参与初级感觉神经元的痛觉及伤害性信息传递。基因敲除P2X₃受体的小鼠减小了对福尔马林致痛试验的两相反应。P2X₃受体介导神经病理痛的痛觉传递。神经病理痛剌激时，P2X₃受体和P2X₃mRNA表达增加，感觉神经元P2X₃受体介导ATP激活的门控通道电流明显增强。应用P2X₃受体反义寡核苷酸及RNA干扰技术可使炎性痛大鼠模型背根神经节的P2X₃受体水平下调，进而明显减轻P2X₃受体激动剂α,β-meATP和福尔马林所致的足底伤害性反应。这些发现为神经病理痛的发病机理提供了新的依据。申请人实验室以前的研究也显示烧伤可导致背根感觉神经元P2X₃受体表达增加。目前国外已有研究生产P2X₃受体拮抗剂（如RO3）用于临床治疗疼痛的报道。

目前化学药物镇痛仍是最主要的疼痛治疗手段，主要包括阿片类镇痛药、中枢作用的非阿片类镇痛药、作用于外周的抗炎镇痛药和复方抗炎镇痛药。但阿片类等镇痛药物的副作用如呼吸抑制、恶心、呕吐、嗜睡、尿潴留等发生率较高，而且长期应用易产生药物耐受与依赖以及突然停药导致的戒断综合征。消炎痛（Indometacin，吲哚美辛）为非甾体类抗炎药，具有解热、镇痛及抗炎等作用，其作用机理为通过对环氧酶的抑制而减少前列腺素的合成，制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎性反应，包括抑制白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放等。由于消炎痛有多种严重的副作用，影响其使用范围。因此，寻找以新的分子靶标为基础的镇痛药物成为目前的研究热点和面临的首要任务。

白藜芦醇（Reseratrol, Res），化学名3，4，，5．三羟基二苯乙烯，属于非黄酮类多酚化合物，具有抗肿瘤、抗心血管疾病、抗炎、免疫调节、抗菌抗病毒、抗衰老及雌激素样活性等。白藜芦醇具有顺式和反式两种结构，以反式结构占主导地位。白藜芦醇具有抗炎作用，可能具有抗伤害性反应和影响痛觉的作用，但目前尚无白藜芦醇直接具有镇痛作用的报道，临床上也无白藜芦醇通过镇痛作用机制进行疼痛治疗的报道。白藜芦醇的嘌呤X₃受体（P2X₃受体）特异性拮抗剂作用作为相关应用研究的药物制剂具有重要意义。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供白藜芦醇的第一个新用途，即白藜芦醇在制备治疗慢性痛的药物中的应用。