[发明专利]11C-碳酸氢盐注射液在制备酸碱失衡 PET药物中的应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及正电子发射断层(PET)显像剂领域，尤其涉及¹¹C-碳酸氢盐注射液在制备酸碱失衡PET药物中的应用。

【背景技术】

人体体液保持着严格的酸-碱平衡^[1]。体液中含量最多的碳酸氢盐/二氧化碳(HCO₃^-/CO₂)缓冲体系在维持体液酸-碱动态平衡中起着非常重要的作用。细胞外液主要缓冲物质为HCO₃^-(NaHCO₃)，在碳酸酐酶作用下，体内HCO₃^-和CO₂发生相互转化，能够抵销体液微弱酸碱变化，从而维持体内酸-碱动态平衡^[2，3]。许多疾病状态诸如炎症、缺血、癌症和肾脏疾病等都涉及酸碱(pH)变化(酸碱失衡)。研究表明，几乎所有肿瘤细胞外液pH都低于正常组织，因而肿瘤pH可作为研制诊断和治疗药物的靶点^[1]。组织细胞pH变化是代谢过程、质子转运和缓冲作用的综合结果^[1]，测定体液pH可为酸-碱失衡系统引起的疾病提供重要指证。尽管磁共振成像(MRI)、磁共振波谱分析(MRS)、正电子发射断层显像(PET)和光学成像已用于临床前pH显像研究，但是，目前尚没有无创伤性显像技术用于人体临床pH显像。

靶向pH的MRI和MRS分子探针已有较多报道，如2-咪唑-1-基-3-乙氧羰基丙酸(IEPA)用于¹H MRS检测细胞外pH(pHe)^[4，5]，3-[N-(4-氟-2-三氟甲基-苯基)-磺酰基]-丙酸(ZK-150471)用于¹⁹F MRS检测pHe^[4]，无机磷酸盐(Pi)用于³¹PMRS检测细胞内pH(pHi)^[4]，3-氨基磷酸丙酯用于³¹P MRS检测pHe^[4]，⁸⁹Y-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-四(亚甲基磷酸)(⁸⁹Y-DOTP)用于⁸⁹Y MRS检测pHe^[5]，超极化¹³C-标记碳酸盐用于MRI检测pHe和pHi^[4，5]，Gd-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-1，4，7，10-四乙酰胺基-四磷酸酯(Gd-DOTA-4AmP^5-)用于MRI检测pH^[4，5]，以及[1-¹³C]丙酮酸盐用于MRS检测心脏内pHi^[5，6]。PET分子探针用于检测pH也有报道。吸入¹¹CO₂或注射[2-¹¹C]5，5-二甲基噁唑烷-2，4-二酮(DMO)已初步用于PET检测pH，但由于连续吸进¹¹C-CO₂给药法，操作非常不方便；而DMO合成较困难，因而限制其临床进一步应用^[5]；最近，国外研究者研制了一种⁶⁴Cu标记的低pH插入肽(⁶⁴Cu-pHLIP)，用于PET检测肿瘤pH，显示较好应用前景^[5-7]。此外，荧光(Cy5.5和Alexa750)标记的pHLIP用于光学显像pH，也展示较好应用前景^[8，9]。以上靶向pH分子探针，已用于肿瘤和心脑血管疾病的分子显像研究。然而，所有这些方法，进一步推广应用于临床检测pH，仍存在一定问题。其中，最有应用前景的内源性¹³C-标记碳酸盐虽可克服外源性探针分子毒性的缺陷，但具有快速驰豫和灵敏度较低的缺陷^[1]；无机磷酸盐(Pi)和[1-¹³C]丙酮酸盐虽为内源性物质，但检测灵敏度有限；¹¹C-CO₂(1)其为气体，生产和使用时防护比较困难；(2)连续吸进¹¹C-CO₂给药法^[10-12]，操作非常不方便；(3)方法准确性有待进一步提高^[5]；其余物质均属于人体外源性异物，除放射性之外，对人体仍有一定的毒副作用，而限制其临床应用。

【发明内容】