[发明专利]用于制备布林佐胺及其中间体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，特别是涉及一种用于制备布林佐胺及其中间体的方法。

背景技术

布林佐胺(Brinzolamide)是Azopt滴眼液的药物活性成分，它由Alcon Laboratories，Inc.开发，1998年在美国上市，适用于降低高眼压症、开角型青光眼升高的眼压，并可以作为对β阻滞剂无效或者有使用禁忌症的患者的单独治疗药物，或者作为β阻滞剂的协同治疗药物。研究表明，布林佐胺对眼部的刺激较小，耐受性和安全性良好，是一种非常有价值的抗青光眼新药。

布林佐胺的化学名为：

R-(+)-4-乙氨基-2-(3-甲氧丙基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e]-1，2-噻嗪-6-磺胺-1，1-二氧化物

结构式为：

关于布林佐胺的合成，在名称为“Preparation of carbonic anhydrase inhibitors”美国专利(专利号US5344929)中，记载了如下全合成路线(路线一)：

路线一

上述合成路线一的主要缺点是：

1.原料3-乙酰基-2，5-二氯噻吩(1-1)以及在合成中间体(1-6)时要采用的原料1-溴-3-甲氧基丙烷的价格比较贵，不利于工业化成本控制；

2.合成中间体(1-7)时产率偏低(低于70％)，而且在C-6位置引入磺酰基时要使用大于2.0当量的有机锂，增加了生产的危险性和成本；

3.产率较低。向C-6位引入磺胺基，再向C-3位引入乙胺基，这两步的产率约为40％；而从原料3-乙酰基-2，5-二氯噻吩(1-1)到布林佐胺(I)的总产率大约只有15％。

另一名称为“IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF(R)-(+)-4-(ETHYIAMINO)-3，4-DIHYDRO-2-(3-METHOXYPROPYL)-2H-THIENO[3，2-E]-L，2-THIAZINE-6-SULFONAMIDE-L，L-DIOXIDE”(公开号WO2008062463)的专利文献，公开了布林佐胺的另一种合成方法(路线二)：

路线二

上述线路二的主要缺点是：

1.原料3-乙酰基噻吩(2-1)价格比较昂贵，不利于工业化成本控制；

2.安全风险大。合成中间体(2-4)时，在C-2位置引入磺酰基需要采用价格较贵且危险性较大的的有机锂试剂；合成中间体(2-9)时，在C-6位置引入磺酰基需要有2.0摩尔当量以上的烷基锂试剂，用量偏多，增加了成本和危险性。

3.产率低。该路线采用两种方法得到布林佐胺：(a)向C-6位引入磺酰基，再在C-3位引入乙胺基，产率低于40％；(b)先引入C-3位乙胺基，再向C-6位引入磺胺基，产率约20％。而从3-乙酰基噻吩(2-1)到布林佐胺(I)的总产率大约只有6％。

名称为“Sulfonamides useful as carbonic anhydrase inhibitors”的美国专利(US5378703)，披露了布林佐胺的第三种合成方法(路线三)。该路线三的缺点是：

1.原料(3-1)或者(3-2)的价格比较昂贵；

2.合成中间体(3-3)时，C-2位引入磺酰基需用价格较贵且危险性较大的有机锂试剂；

3.合成中间体(3-9)时，引入甲氧基产率低(只有78％)，增加了原料和生产成本；

4.产率低。向C-6位引入磺胺基后，对C-3位进行氧化、还原、胺化得到布林佐胺，其产率约为20％；而从中间体(3-2)到布林佐胺(I)的总产率更低，大约只有5％。

此外，名称为“Process for the preparation of brinzolamide and intermediates thereof”的欧洲专利(EP1985618)披露了布林佐胺的第四种合成方法(路线四)。其缺点是：

1.原料(4-1)价格比较昂贵；

2.采用L-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分消旋体(4-5)合成中间体(4-6)时，产率只有33％，过低的产率增加了成本；

3.合成中间体(4-2)时，引入甲氧基丙基基团需要采用原料3-甲氧基-1-丙胺，其价格比较贵，不利于工业化成本控制；